title: Untersuchungen zur in vivo Depletion von regulatorischen T-Zellen und deren Einfluss auf die Immuntherapie des B16 Melanoms
creator: Schallenberg, Sonja
subject: ddc-570
subject: 570 Life sciences
description: Natürlich vorkommende regulatorische T-Zellen (Treg) sind essentiell an der Suppression von Effektor T-Zellen (Teff) beteiligt und verhindern dadurch beispielsweise Autoimmunkrankheiten. Außerdem wurde wiederholt beschrieben, dass Treg Immunreaktionen gegen verschiedene Tumore behindern. Diese Eigenschaft wurde dadurch deutlich, dass in Tiermodellen die Depletion von Treg vor der Tumorinokulation zu vermindertem Wachstum der Tumore führte. In Melanom-Patienten ist diese präventive Behandlung nicht durchführbar, da der Tumor in diesen Fällen bereits etabliert ist. Aus diesem Grund sollte im murinen B16 Modell untersucht werden, ob es möglich ist existierende Melanome mittels einer Kombination aus Treg-Depletion und Te_-Stimulation zu behandeln. Eine Depletion der Treg mittels Injektion des mAk PC61 vor der Tumorinokulation bewirkte die schon beschriebene Verminderung des Tumorwachstums. Im Gegensatz dazu hatte die Treg-Depletion zu späteren Zeitpunkten während der Tumorentwicklung (fünf oder zehn Tage nach der Tumorinokulation) ein beschleunigtes Wachstum zur Folge. Die Kombination von Treg-Depletion und therapeutischer Vakzinierung mit Tumorantigen-beladenen dendritischen Zellen (DC) bewirkte sogar ein sehr stark beschleunigtes Tumorwachstum. Die präventive Anwendung von PC61 führte zu niedrigeren Anzahlen von tumorassoziierten Treg und gleichzeitig zu einem Anstig der CD4+ und CD8+ Zellen in den Tumoren. Im Gegensatz dazu konnte bei therapeutischer Treg-Depletion kein Unterschied in der Infiltration der Tumore zwischen behandelten und nicht behandelten tumortragenden Mäusen festgestellt werden. Da durch therapeutische Injektion von PC61 und DC das Tumorwachstum stark beschleunigt wurde, war anzunehmen, dass der mAk CD25+ Teff depletiert. Zur Überprüfung dieser Annahme wurden Mäusen CFSE-gefärbte OVA-spezifische TCR-transgene CD4+ Zellen injiziert. Den Mäusen wurden OVA-beladene DC und gleichzeitig PC61 appliziert. Überraschender Weise waren weder die Anzahl der re-isolierten transgenen Zellen noch ihre Fähigkeit zu proliferieren und IL-2 zu produzieren in PC61-behandelten Mäusen reduziert sondern im Gegenteil erhöht. Diese Daten zeigen, dass die Beschleunigung des Tumorwachstums durch  therapeutische Anwendung der Treg-Depletion nicht auf einer Ko-Depletion von Teff beruht. Vielmehr scheint die Entwicklung einer Tumorabstoßung abhängig von der Infiltration der Tumore durch CD4+ und CD8+ Zellen zu sein. Nur eine präventive Treg-Depletion verändert das Infiltrationsmuster des Tumors dahingehend, dass weniger Treg dafür aber mehr CD4+ und CD8+ Zellen einwandern. In fortgeschrittenen Tumorstadien scheint der Tumor ein Millieu zu schaffen, durch dass er den übertritt von T-Zellen und auch mAk ins Tumorgewebe verhindert. 
date: 2008
type: Dissertation
type: info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
type: NonPeerReviewed
format: application/pdf
identifier: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserverhttps://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/8446/1/Dissertation_Endversion.pdf
identifier: DOI:10.11588/heidok.00008446
identifier: urn:nbn:de:bsz:16-opus-84464
identifier:   Schallenberg, Sonja  (2008) Untersuchungen zur in vivo Depletion von regulatorischen T-Zellen und deren Einfluss auf die Immuntherapie des B16 Melanoms.  [Dissertation]     
relation: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/8446/
rights: info:eu-repo/semantics/openAccess
rights: http://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/help/license_urhg.html
language: ger