title: In-vivo-Studien der Gene Atm und Ccnd1 in der Pathogenese lymphatischer Neoplasien
creator: Reuter, Jörn Hendrik
subject: 570
subject: 570 Life sciences
description: Lymphatische Neoplasien stellen eine heterogene Gruppe proliferativer Erkrankungen der Lymphozyten dar. Zwar konnten die zugrundeliegenden Pathomechanismen in einigen wenigen Fällen bereits entschlüsselt werden, doch sind sie bei der Mehrzahl der lymphatischen Leukämien und Lymphome unbekannt. So besteht auch für das bisher unheilbare Mantelzell-Lymphom (MCL) großer Bedarf an der Entschlüsselung der zugrundeliegenden molekularen Vorgänge, die letztlich zur Entstehung des Lymphoms führen. Erste Anhaltspunkte lieferte bereits die Aufdeckung der chromosomalen Translokation t(11;14)(q13;q32), welche letztendlich zu der für das MCL charakteristischen Überexpression von Cyclin D1 führt. Ferner konnte in 75 % der MCL-Fälle eine Inaktivierung der Proteinkinase ATM nachgewiesen werden. Ziel dieser Arbeit war es, durch Kombination der genannten Aberrationen im murinen System ein Modell zu schaffen, an dem die Pathomechanismen von B-Zell-Lymphomen und insbesondere von MCL untersucht werden können. Zu diesem Zweck wurden zwei unterschiedliche Ansätze gewählt. Zum einen wurden die genetischen Aberrationen durch Kreuzung eines Atm-knock-out und eines Ccnd1 transgenen Mausstammes zusammengeführt, zum anderen wurden mit Ccnd1-rekombinanten Retroviren infizierte, Atm-defiziente hämatopoetische Stammzellen zur Rekonstitution des hämatopoetischen Systems letal bestrahlter Mäuse genutzt. In keinem der Ansätze konnte nach langfristiger Beobachtung und eingehender Untersuchung die Entstehung eines B-Zell-Lymphoms festgestellt werden. Hingegen wurden Hinweise gefunden, wonach die molekularen Folgen des Atm-Verlusts dem Effekt der Ccnd1-Überexpression entgegenwirken. Darüber hinaus entwickelten alle Atm-defizienten Mäuse unabhängig von Ccnd1-Status thymische T-Zell-Lymphome. Anhand immunphänotypischer und molekulargenetischer Untersuchungen wurde die weitestgehend unverstandene Genese dieser durch Atm-Verlust verursachten Tumoren untersucht. Die neoplastischen Zellen der T-Zell-Lymphome wurden umfassend charakterisiert und konnten als nicht aktivierte, CD4 CD8 doppelt positive T-Lymphozyten identifiziert werden, die eine ausgeprägte Deregulation der entwicklungsspezifischen Oberflächenmoleküle CD25 und T-Zell-Rezeptor β (TCRβ) zeigen. Erstmalig konnten in dieser Arbeit sowohl der oligoklonale Ursprung dieser Tumorzellen als auch deren inkorrekte Rekombination des TCR β Gens nachgewiesen werden. Die Untersuchung der Atm-/- T-Zell-Lymphome mit hochauflösenden aCGH-microarrays ließ charakteristische genomische Imbalancen (Chromosom 12, 14 und 15) erkennen, von welchen der TCRα-Lokus auf Chromosom 14 grundsätzlich in sämtlichen untersuchten Proben betroffen war. Basierend auf der Analyse von Atm-/- Thymi ohne Lymphom konnten genomische Tumorvorstufen als Stadien beschrieben werden, deren mittels microarray-basierter Expressionsanalyse erstellte Transkriptionsprofile grundlegend von den Profilen genomisch unveränderter Thymi abweichen. Die weitere Auswertung der gewonnen Expressionsdaten ergab neue Erkenntnisse über die transkriptionelle Deregulation tumorassoziierter Gene, wie z. B. Tuba1 und Aurka. Die Mehrzahl der hier untersuchten T-Zell-Lymphome wies darüber hinaus einen genomischen Notch1-Zugewinn auf, der sich in der Deregulation Notch1-regulierter Gene, insbesondere c-Myc, Dtx1 und Hes1, auswirkte. Durch bioinformatorische Auswertung der gewonnenen Expressionsdaten konnte ein Netzwerk deregulierter Gene postuliert werden, welches auf eine Dysregulation der CD95 vermittelten Apoptose in der betroffenen T-Zellpopulation der Lymphome hinweist. 
date: 2007
type: Dissertation
type: info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
type: NonPeerReviewed
format: application/pdf
identifier: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserverhttps://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/8454/1/Dissertation_Joern_Hendrik_Reuter.pdf
identifier: DOI:10.11588/heidok.00008454
identifier: urn:nbn:de:bsz:16-opus-84544
identifier:   Reuter, Jörn Hendrik  (2007) In-vivo-Studien der Gene Atm und Ccnd1 in der Pathogenese lymphatischer Neoplasien.  [Dissertation]     
relation: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/8454/
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language: ger