%0 Generic
%A Koble, Christian
%D 2008
%F heidok:8500
%K Dendritische Zelle , Thymus-Epithelzellethymus , tolerance , antigen-presentation , T cell , dendritic cell , thymic epithelial cell
%R 10.11588/heidok.00008500
%T Selbstantigen-Präsentation in der Thymus-Medulla : zur spezifischen Rolle von Epithelzellen versus Dendritische Zellen in zentraler T Zell-Toleranz
%U https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/8500/
%X Die ektopische Expression gewebespezifischer Autoantigene im Thymus durch medulläre Thymusepithelzellen (mTEZ), auch bekannt als promiske Genexpression, ist unabdingbar für die Induktion von zentraler T Zell(TZ)-Toleranz gegenüber peripheren Geweben. Die Toleranzmechanismen reichen dabei von funktioneller Inaktivierung über klonale Deletion bis hin zur Induktion Autoantigen-spezifischer regulatorischer TZ (Tregs). Diese Mechanismen basieren auf der Affinität des TZ-Rezeptors unreifer TZ zu spezifischen Peptid-/MHC-Liganden und sind somit abhängig von der Präsentation des jeweiligen Antigens durch Antigen-präsentierende Zellen (APZ) des Thymus. Da mTEZ selbst Charakteristika einer professionellen APZ besitzen, sind sie in der Lage, endogene Antigene autark zu präsentieren. Ob und in welchem Umfang native, gewebespezifische Antigene auch auf hämatopoetische APZ (insbesondere Dendritische Zellen (DZ)) der lokalen Mikroumgebung übertragen und von diesen präsentiert werden, konnte bislang nicht eindeutig geklärt werden. Die vergleichende funktionelle ex vivo-Analyse der Präsentation transgener und nativer Antigene im Rahmen der vorliegenden Arbeit ermöglichte erstmals eine exakte Zuordnung zu definierten APZ-Populationen des Thymus. Es wurde gezeigt, dass sowohl ubiquitäre (Ovalbumin) als auch gewebespezifische Autoantigene (P1A, PLP), deren Transkription auf wenige mTEZ (1-3%) beschränkt ist, grundsätzlich von mTEZ und DZ des Thymus präsentiert werden, nicht aber von peripheren DZ. Dies führte zu der Schlussfolgerung, dass autologe Antigene in situ konstitutiv und unidirektional von mTEZ auf Thymus-DZ übertragen werden. Überraschenderweise war jedoch nicht nur die P1A- und PLP-Präsentation, sondern auch die des ubiquitär-exprimierten, nukleären neo-Autoantigens Ovalbumin durch Thymus-DZ strikt von der Transkription des Antigens in mTEZ abhängig. Dies zeigt, dass Thymus-DZ (im Gegensatz zu mTEZ) nicht oder nur eingeschränkt befähigt sind, nukleäres Antigen effizient für den MHC Klasse II-Beladungsweg zu prozessieren und unterstreicht die Bedeutung von mTEZ als APZ und spezifische Quelle zellassoziierter Antigene im Thymus. Mithilfe eines fluoreszierenden, TEZ-restringierten Modellantigens gelang es, den Ag-Transfer von mTEZ auf DZ optisch nachzuweisen. Die fluoreszente        DZ-(Sub-)Population wies eine erhöhte Expression von CD80, CD86 und MHC Klasse II-Heterodimeren sowie eine charakteristische Oberflächenexpression des Epithelzell-spezifischen Markermoleküls EpCAM auf. Funktionell war dieser Phänotyp mit einer deutlich gesteigerten Effizienz der MHC Klasse II-vermittelten Präsentation des endogenen neo-Autoantigens Ovalbumin verbunden. Die EpCAM-Oberflächenexpression von Thymus-DZ korrelierte jedoch nicht mit der EpCAM-Transkription, was Grund zu der Annahme gab, dass EpCAM-Moleküle im Zuge einer engen DZ-mTEZ-Interaktion in situ interzellulär übertragen werden. Diese Interpretation wurde durch weiterführende Experimente gestützt, in denen der Transfer von MHC-Klasse II-Komplexen von radioresistenten Thymusstromazellen (einschließlich mTEZ) auf DZ in situ gezeigt werden konnte. Gemeinsam belegen diese Befunde die konstitutive Übertragung mTEZ-assoziierter Antigene auf DZ durch Membrantransfer.    Der hier nachgewiesene interzelluläre Ag-Transfer von mTEZ auf Thy-DZ vergrößert die Selektionsbasis einer affinitätsabhängigen TZ-Toleranz gegenüber mTEZ-spezifischen Antigenen und ermöglicht so die parallele Induktion verschiedener Toleranzmechanismen (Deletion, Treg-Induktion). MTEZ selbst erscheinen durch die effiziente Präsentation endogener, promisk exprimierter Antigene für die Selektion hochaffiner, gewebespezifischer Tregs prädestiniert.