%0 Generic
%A Storn, Volker
%D 2008
%F heidok:8517
%K DEC205 , regulatorische T-Zellen , RMA , B16DEC205 , regulatory T cells , RMA , B16
%R 10.11588/heidok.00008517
%T Untersuchungen zur anti-DEC205-vermittelten in vivo-Beladung dendritischer Zellen in der Tumor-Immuntherapie
%U https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/8517/
%X Eine Vorraussetzung für eine effektive T-Zell-Aktivierung ist die Aufnahme und die Präsentation von Antigenen durch dendritische Zellen. Unter den verschiedenen Möglichkeiten der Antigenaufnahme wie z.B. der Pinozytose, der Phagozytose oder der Rezeptor-vermittelten Aufnahme ist die Rezeptor-vermittelte Aufnahme über den Antigenrezeptor DEC205 die effektivste. Antikörper gegen diesen Rezeptor können Antigene in vivo zu den dendritischen Zellen leiten. Vorausgehende Experimente haben gezeigt, dass die subkutane Vakzinierung von Mäusen mit an anti-DEC205 gekoppelten Tumorantigenen eine schützende anti-Tumor-Immunität induziert. Diese Experimente wurden im transplantierbaren B16-Melanommodell durchgeführt. Autochthone Tumormodelle imitieren die klinische Situation jedoch wesentlich besser, da sie spontan und langsam in den betroffenen Tieren wachsen. Deshalb war es das Ziel dieser Arbeit zu prüfen, ob Mäuse im autochthonen Tumormodell RIP1-Tag5 mit Hilfe DC-gerichteter Immunisierung mittels anti-DEC205-Konjugaten vor Tumoren geschützt werden können. Um bei der Behandlung tumortragender Mäuse eine DC-gerichtete Immunisierung zu ermöglichen, wurde das Tumorantigen Tag-Protein an den anti-DEC205-Antikörper gekoppelt und in Initial-Experimenten in Transplantations-Tumormodellen, dem subkutanen RMA-Tag Tumormodell und dem B16-Tag-Melanommodell, getestet. Die Tag-transgenen RMA-Zellen sowie die Tag-transgenen B16-Melanomzellen wurden in die rechte Flanke von C57Bl/6-Mäusen subkutan appliziert. Nachdem nach fünf bis sieben Tagen die Tumoren gut sichtbar waren, wurde mit der Behandlung der Mäuse begonnen. Somit handelt es sich hier um einen echten therapeutischen Versuchsansatz. In den ersten Tumorexperimenten konnte das Tumorwachstum von RMA-Tag-Tumoren nach anti-DEC205-Tag-Vakzinierung verlangsamt werden. Die zusätzliche Depletion der regulatorischen T-Zellen mit anti-CD25-Antikörper konnte die anti-Tumorbehandlung weiter verbessern. Dabei haben bis zu 40% der Mäuse den Tumor abgestoßen. Im B16-Tag-Melanommodell konnte das Tumorwachstum nach anti-DEC205-Tag-Gabe ebenfalls verlangsamt werden. Hier aber hatte die zusätzliche Depletion der regulatorischen T-Zellen keinen Effekt auf das Tumorwachstum. Zudem wurden Tumorexperimente mit tumortragenden Mäusen des autochthonen Tumormodells RIP1-Tag5 durchgeführt. Bei der Behandlung dieser Mäuse konnte die Überlebensdauer deutlich verlängert werden, nachdem die anti-DEC205-Tag-Immunisierung mit der systemischen Gabe von CpG kombiniert wurde. Anhand der durchgeführten Arbeiten konnte gezeigt werden, dass die DC-gerichtete Immunisierung mit anti-DEC205-Konjugaten die Behandlung etablierter Tumoren gegenüber der Protein- oder Peptid-Immunisierung verbessert. Darüber hinaus konnte die Kombination mit anderen Behandlungsmethoden, wie der Depletion regulatorischer T-Zellen oder der systemischen Gabe von CpG Oligonukleotiden, die anti-Tumortherapie weiter verbessern. Somit sind anti-DEC205-Konjugate universell einsetzbare Werkzeuge in der therapeutischen Behandlung etablierter Tumoren, die möglicherweise Synergieeffekte mit anderen anti-Tumortherapien erzeugen.