TY  - GEN
N2  - Das Proteasom stellt die zentrale proteolytische Maschinerie des hoch konservierten Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS) dar. Dieses System ist für die Regulation und Aufrechterhaltung von wesentlichen zellulären Prozessen, wie z.B. Differenzierung, Proliferation, Zellzyklus, Gentranskription und Apoptose erforderlich. In dieser Arbeit sollte untersucht werden, inwiefern die spezifischen Proteasom-Inhibitoren Bortezomib, Lactacystin und Epoxomycin essentielle Immunfunktionen von aus Monozyten-generierten humanen DCs und von durch allogene DCs aktivierte humane CD4+ T-Zellen supprimieren. Darüber hinaus sollten die Mechanismen der Apoptose-Induktion in aktivierten CD4+ T-Zellen durch den Proteasom-Inhibitor Bortezomib aufgeklärt werden. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Inhibition der proteolytischen Aktivität des 26S Proteasom in humanen unreifen DC (iDC) und reifen DC (mDC) die Expression wichtiger Zelloberflächenrezeptoren von DCs supprimiert, Apoptose induziert und die Maturation von DCs inhibiert. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass eine Proteasom-Inhibition die Makropinozytose und Rezeptor-vermittelte Endozytose von Antigenen einschränkt und die Synthese von Interleukin (IL)-12p70 und IL-12p40 hemmt. Als funktionelle Konsequenz, zeigten mDCs, welche eine Proteasom-Inhibition überlebten, eine deutlich supprimierte Kapazität allogene CD4+ und CD8+ T-Zellen und autologe CD4+T-Zellen zu stimulieren. Ferner konnte diese Arbeit demonstrieren, dass eine Proteasom-Inhibition in aktivierten CD4+ T-Zellen Apoptose induziert. Aktivierte CD4+ T-Zellen, die die Proteasom-Inhibition überlebten, zeigten eine Inhibition der Proliferation durch die Induktion eines Zellzyklus-Arrests in der G1-Phase. Dieses ging einher mit der Akkumulation von Proteinen, welche bekanntermaßen die Transition des Zellzyklus von der G1- in die S-Phase steuern. Des Weiteren konnte demonstriert werden, dass aktivierte CD4+ T-Zellen nach Proteasom-Inhibition eine verringerte Expression von mit einer Aktivierung assoziierten Zelloberflächenrezeptoren sowie eine verringerte Produktion von inflammatorischen Zytokinen aufweisen. Darüber hinaus konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass eine Proteasom-Inhibition die Aktivierung und nukleäre Translokation von NFATc2 und die proteasomale Degradation des Inhibitor of kappaB-alpha- (IkappaBalpha-) Protein in aktivierten CD4+ T-Zellen inhibiert.  Die Proteasom-Inhibition aktivierte den mitochondrialen Apoptoseweg in aktivierten CD4+ T-Zellen. Dieses erfolgte über eine Störung des Gleichgewichts zwischen pro- und anti-apoptotischen Proteinen an der äußeren mitochondrialen Membran. Die rasche Freisetzung der intramitochondrialen pro-apoptotischen Proteine Smac/DIABLO und HtrA2 antagonisierte die IAP-vermittelte Inhibition der moderat proteolytisch-aktiven Caspasen und eine rasche Zunahme der Caspase-3-Aktivität vor einer Caspase-9-Aktivitäts-Steigerung konnte demonstriert werden. Daraus kann geschlossen werden, dass Caspase-3 im Verlauf einer Proteasom-Inhibition in aktivierten CD4+ T-Zellen den intrinsischen Apoptoseweg initiiert. Caspase-9 fungiert dagegen nur als Apoptose-Verstärker.  Insgesamt demonstriert die vorliegende Arbeit, dass die proteasomale Aktivität für essentielle Funktionen von humanen DCs und aktivierten humanen CD4+ T-Zellen benötigt wird und ein molekulares Ziel für eine Suppression von dysregulierten und unerwünschten Immunantworten definiert werden kann. 
A1  - Berges, Carsten
TI  - Effekte und Mechanismen nach Inhibition des 26S Proteasoms in humanen dendritischen Zellen und T-Zellen
ID  - heidok8543
AV  - public
KW  - Proteasom InhibitorenProteasome 
KW  -  Dendritic cell 
KW  -  T Lymphocyte 
KW  -  apoptosis 
KW  -  immunosuppression
UR  - https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/8543/
Y1  - 2008///
ER  -