title: Characterization of the functional role of the transketolase-like 1 (TKTL1) gene for glucose metabolism, cellular growth, and malignant transformation in vitro and in vivo
creator: Xu, Xiaojun
subject: ddc-570
subject: 570 Life sciences
description: Veränderungen im Zellstoffwechsel gehören zu den konsistentesten Charakteristika von Tumoren. Der nicht-oxidative Teil des Pentose-Phosphat-Wegs wird durch Transketolase Enzyme kontrolliert. Die TKTL1-Isoform ist speziell in Tumoren überexprimiert und ein Marker einer schlechten Prognose der Krebspatienten. TKTL1-supprimierte HCT116 Zellklone wurden mittels shRNA-Technologie etabliert, um die Rolle der TKTL1 in der Tumor-Propagation zu untersuchen. Wie erwartet waren in TKTL1-supprimierten Zellen der D-Glukose-Verbrauch und die L-Milchsäure-Produktion reduziert. Zudem proliferierten diese Klone langsamer, was vermuten lässt, dass die TKTL1 eine entscheidende Rolle beim Zellwachstum und der Proliferation von Krebszellen spielt. Wir stellten zudem fest, dass die mitochondriale Atmung TKTL1-supprimierter Zellen unterdrückt ist. Als Folge einer aktivierten aeroben Atmung mach TKTL1-Suppression wiesen diese Zellen einen höheren Sauerstoff-Verbrauch und Glukose-Abbau auf, was zu einem Anstieg reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) durch die intensiver genutzte Elektronen-Transportkette führen könnte. Parallel war die Expression einiger ROS-inaktivierender Enzyme in den TKTL1-supprimierten Zellen reduziert, was eine erhöhte Apoptose-Sensitivität bei oxidativem Stress bedingte. Die Induktion Wachstums-supprimierender Gene (z. B. p21) sowie die erhöhte Menge intrazellulärer ROS in TKTL1-supprimierten Zellen können einen Beitrag an der erhöhten zellulären Seneszenz haben. Der Hypoxie-induzierbare Faktor 1α (HIF-1α) aktiviert die Transkription Krebs-relevanter Genen, die wesentliche Prozesse der Krebsentstehung wie  Angiogenese, Zellvitalität, Glukose-Stoffwechsel und Zellinvasion beeinflussen. TKTL1-supprimierte HCT116 Zellen wiesen reduzierte HIF-1α-Level mit verminderter Stabilität auf und zeigten eine reduzierte Fähigkeit zur Invasion, Migration und Transformation in vitro, was zeigt, dass die TKTL1 an der Aufrechterhaltung des malignen Phänotyps des Tumor beteiligt ist. In einem murinen Tumor-Implantationsmodell zeigten TKTL1-supprimierte Zellen ein geringeres Tumor-Wachstum und eine geringere Tumorinzidenz, was eventuell die Konsequenz einer reduzierten Expression Tumor-relevanter Gene ist  Mäuse mit TKTL1-supprimierten Tumore wiesen einen milderen Kachexie-Phänotyp auf. Die von TKTL1-supprimierten Zellen gebildeten Tumore hatten zudem eine schlechtere Vaskularisierung und wiesen weniger Nekrosen auf, ihr maligner Phänotyp war im Vergleich  zu den entsprechenden Kontrollen attenuiert. Diese Daten liefern neue Hinweise auf die Bedeutung der TKTL1 in Tumoren wie dies bereits in klinischen Studien beobachtet  wurde. Da die andauernde Aktivierung der TKTL1 das Tumorwachstum und die Metastasierung fördert, könnte die TKTL1 ein geeignetes Ziel einer innovativen Krebs-Therapie darstellen. 
date: 2008
type: Dissertation
type: info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
type: NonPeerReviewed
format: application/pdf
identifier: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserverhttps://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/8584/1/Thesis.pdf
format: application/pdf
identifier: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserverhttps://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/8584/2/Title_and_Cover_Pages.pdf
identifier: DOI:10.11588/heidok.00008584
identifier: urn:nbn:de:bsz:16-opus-85842
identifier:   Xu, Xiaojun  (2008) Characterization of the functional role of the transketolase-like 1 (TKTL1) gene for glucose metabolism, cellular growth, and malignant transformation in vitro and in vivo.  [Dissertation]     
relation: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/8584/
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