%0 Generic
%A Becker, Mareike
%D 2008
%F heidok:8615
%K Thymozytenapoptosis , lysosome , Caspases , Cathepsins , thymocytes
%R 10.11588/heidok.00008615
%T Identifizierung eines Cathepsin B-vermittelten Todessignalwegs in Thymozyten mit Bedeutung für die negative Selektion
%U https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/8615/
%X Apoptose, programmierter Zelltod, tritt im Verlauf der normalen Entwicklung und als Reaktion auf verschiedene physiologische oder pathophysiologische Stimuli auf. Im Immunsystem nimmt Apoptose bei der Erhaltung der Zellhomöostase eine zentrale Stellung ein. Im Verlauf der T Zellentwicklung ist Apoptose ein wichtiger Mechanismus zur Beseitigung von selbstreaktiven T Zellen im Thymus. Dieser Prozess wird negative Selektion genannt und stellt die Selbsttoleranz der T Zellpopulation sicher. Fehler bei der Apotoseregulation verursachen eine abnormale Zellentwicklung und fördern die Entstehung von Krebs, Immundefizienzen und Autoimmunerkrankungen.  Molekular ist Apoptose unter anderem durch die Aktivierung von spezifischen Proteasen, den Caspasen, gekennzeichnet. Allerdings zeigte sich in den letzten Jahren, dass der programmierte Zelltod auch ohne die Beteiligung von Caspasen auftritt und andere Proteasen die Exekution des Zelltodes übernehmen können. Da bislang unklar ist, inwieweit die negative Selektion im Thymus unter Beteiligung von Caspasen abläuft, wurde in dieser Arbeit der aktivierungsinduzierte Zelltod in Thymozyten auf dessen Caspaseabhängigkeit hin untersucht. Dazu wurde die thymischen Lymphomzelllinie D als Modell etabliert. Mit Hilfe dieser Zelllinie konnte gezeigt werden, dass Zelltod nach Stimulation des T-Zellrezeptor (TZR)-Signalweges in Abwesenheit von Caspaseaktivität durch die lysosomale Protease Cathepsin B vermittelt wird. Dieser aktivierungsinduzierte Caspase-unabhängige Zelltod wies charakteristische Kennzeichen der Apoptose auf. Im Verlauf des aktivierungsinduzierten Zelltodes wurden die frühe Permeabilisierung der Lysosomen und die Freisetzung von Cathepsin B ins Zytosol beobachtet. Eine physiologische Relevanz dieses Caspase-unabhängigen Zelltodes wurde in primären murinen Thymozyten gezeigt. Im Vergleich der verschiedenen thymischen T Zellpopulationen wurde eine deutliche Hochregulation der Cathepsin B-mRNA in doppelt-positiven CD4+CD8+-Thymoyzten nachgewiesen. Darüber hinaus war Cathepsin B am TZR induzierten Zelltod in DP-Thymozyten beteiligt.  Die in dieser Arbeit gewonnenen Erkenntnisse zeigen einen alternativen, bis dahin unbekannten Todessignalweg in Thymozyten, der möglicherweise eine Bedeutung bei der negativen Selektion im Thymus hat. Diese Arbeit trägt zum molekularen Verständnis der negativen Selektion bei und kann helfen zu verstehen, wie Thymozyten zwischen „Selbst“ und „Nicht-Selbst“ unterscheiden.