title: Control of non-autonomous cell survival and overgrowth and autonomous apoptosis by members of the ESCRT-II complex
creator: Herz, Hans-Martin
subject: 570
subject: 570 Life sciences
description: Die Aufrechterhaltung der Integrität für die Signalübertragung zwischen Zellen ist eine notwendige Voraussetzung für die Homöostase im Organismus. Die Sortierung von Proteinen als Rezeptoren am frühen Endosom spielt dabei eine wichtige Rolle sowohl für die Übertragung des Signals als auch die Inaktivierung des Rezeptors. Regulatorische Veränderungen in diesem Prozess können unter anderem zur Entstehung von Krankheiten wie unter anderem auch der Krebsentwicklung beitragen. In einem genetischen Screen für Suppressoren des proapoptotischen Gens hid in Drosophila haben wir zwei Allele von vps25 identifiziert. Vps25 ist eine Komponente der ESCRT Maschinerie, die für die Sortierung von Proteinen am frühen Endosom benötigt wird. Paradoxerweise wurden vps25 Mosaike als Suppressoren von hid-induzierter Apoptose identifiziert obwohl Zellen, die mutant für vps25 sind, sterben. Wir zeigen jedoch, daß die nichtautonome Erhöhung von Diap1 Protein, einem Apoptoseinhibitor, für die Suppression von hid verantwortlich ist. Darüberhinaus lösen Klone die mutant fuer vps25 sind nichtautonome Proliferation durch eine Störung im Abbau des Notch Rezeptors aus, dessen ektopische Aktivierung zur Stimulation des mitogenen JAK/STAT Signalweges führt. Der apoptotische Phänotyp von mutantem vps25 Gewebe ist das Resultat autonomer Aktivierung von mindestens zwei Zelltod Signalwegen. Sowohl Hid als auch JNK tragen zur Apoptose von vps25 mutanten Zellen bei. Eine Inhibition von Zelltod in vps25 Klonen verursacht starke Überwachstumsphänotypen. Desweiteren ist die Signalübertragung durch den Hippo Signalweg in vps25 Klonen erhöht und hippo Mutanten blockieren Apoptose vollständig in vps25 Klonen. Wir führen auch eine Analyse der anderen ESCRT-II Komponenten vps22 und vps36 durch. Wie im Fall von vps25 zeichnen sich vps22 und vps36 Mutanten durch endosomale Defekte aus, die in erhöhter Notch und JAK/STAT Signalübertragung und automomem Zelltod resultieren. Überraschenderweise haben vps22 Mutanten keine Auswirkung auf nichtautonome apoptotische Resistenz, verursachen aber starkes nichtautonomes Überwachstum. vps36 Mutanten weisen hingegen einen reziproken Phänotyp auf, der sich durch eine Erhöhung der apoptotischen Resistenz auszeichnet, aber kaum nichtautonome Proliferation beeinflusst. Obwohl also vps22, vps25 und vps36 eine innige physikalische Verwandtschaft als ESCRT-II Komponenten teilen, haben sie verschiedenartige genetische Eigenschaften.  Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die phänotypische Analyse von vps22, vps25 und vps36 Mutanten die Notwendigkeit der Regulation von Rezeptoren durch Sortierung von Proteinen am frühen Endosom hervorhebt, um eine adaequate Gewebshomöostase zu gewährleisten und ein Modell zu einem besseren Verständnis der Mechanismen bereitstellt, die zur Krebsentstehung im Menschen beitragen. 
date: 2008
type: Dissertation
type: info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
type: NonPeerReviewed
format: application/pdf
identifier: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserverhttps://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/8641/1/PhD_thesis_complete.pdf
identifier: DOI:10.11588/heidok.00008641
identifier: urn:nbn:de:bsz:16-opus-86412
identifier:   Herz, Hans-Martin  (2008) Control of non-autonomous cell survival and overgrowth and autonomous apoptosis by members of the ESCRT-II complex.  [Dissertation]     
relation: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/8641/
rights: info:eu-repo/semantics/openAccess
rights: http://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/help/license_urhg.html
language: eng