TY  - GEN
UR  - https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/8944/
A1  - Gummert, Maike Nicole
N2  - Varianten des humanen Neuregulin-1 (NRG1) Gens, das für eine Familie neuronaler Wachstumsfaktoren kodiert, erhöhen vermutlich das Risiko an Schizophrenie (SZ) zu erkranken. Der maßgebliche NRG1-Rezeptor im Zentralnervensystem (ZNS) ist die membranständige Tyrosinkinase ErbB4, die ebenfalls einen potentiellen Risikofaktor für die Ausbildung von SZ darstellt. Dem NRG1-ErbB4-Signalweg wird eine Reihe von Funktionen zugeschrieben, z. B. bei der Migration kortikaler Interneurone und der Regulation synaptischer Plastizität. Da Nullmutanten des ErbB4- bzw. NRG1-Gens bereits während der Embryonal-entwicklung sterben, ist die ErbB4-Funktion im adulten Gehirn noch nicht genau verstanden. Zur genaueren Untersuchung der Rolle von ErbB4 im adulten Gehirn wurden im Rahmen dieser Studie konditionale, zelltyp-spezifische Mausmutanten des ErbB4-Gens hergestellt und die Auswirkungen der ErbB4-Mutation auf die adulte Gehirnfunktion näher untersucht. Bei der Analyse einer Pyramidenzell-spezifischen ErbB4-Nullmutante, in welcher der Verlust der ErbB4-Funktion erst postnatal einsetzt, wurden keine deutlichen Veränderungen in der Gehirnentwicklung oder Unterschiede in der Transkription von Neurotransmitter-Rezeptoren beobachtet. Elektrophysiologische Unter-suchungen wiesen zudem eine unbeeinträchtigte Ausbildung synaptischer Plastizität im Hippokampus nach. Eine anschließende Expressionsanalyse mit Hilfe von in situ-Hybridisierungen, Immunfärbungen und Einzellzell- PCR ergab, dass ErbB4-mRNA hauptsächlich in Parvalbumin (PV)-exprimierenden Interneuronen vorlag, während in Pyramidenzellen nur in einzelnen Fällen geringe Mengen ErbB4-mRNA nachgewiesen werden konnte. Diese Befunde führten zur Herstellung einer Mausmutante, in der ein selektiver, postnatal einsetzender Verlust der ErbB4-Funktion in PV-exprimierenden Interneuronen vorlag. Bei der Analyse dieser Mutante wurden ebenfalls keine Veränderungen in der Gehirnentwicklung, der Anzahl kortikaler, PV-exprimierender Interneurone oder der Transkription von Neurotransmitter-Rezeptoren beobachtet. Die Auswirkung des selektiven Verlusts der ErbB4-Funktion in PV-exprimierenden Interneuronen wird z.Z. mit Hilfe von elektrophysiologische Untersuchungen und Verhaltenstests analysiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen daraufhin, dass ErbB4 im adulten Gehirn synaptische Plastizität in Interneuronen moduliert. Eine Beeinträchtigung synaptischer Funktionen aufgrund chronischer Veränderungen des NRG1-ErbB4-Signalwegs könnte zur Entstehung von SZ beitragen. Die vorhandenen NRG1-spezifischen Antikörper sind für eine Untersuchung der subzellulären Lokalisation oder des Prozessierungsmusters von NRG1 im Nervensystem nicht geeignet. Daher wurde in einem Nebenprojekt eine transgene Mauslinie hergestellt, die Hämagglutininepitop (HA)-markiertes NRG1 typ III neuronal überexprimiert. Die N-terminale HA-Markierung beeinträchtigt nicht die in vivo-Funktion von NRG1, denn transgene Mäuse weisen eine deutliche Hypermyelinisierung im PNS und ZNS auf. Diese transgene Mauslinie stellt daher ein wichtiges Werkzeug dar, um die subzelluläre Lokalisation, den Transport und die proteolytische Prozessierung von NRG1 typ III genauer zu untersuchen. 
TI  - Die Rolle des Neuregulin-ErbB4-Signalwegs bei der Regulation der synaptischen Plastizität im adulten Gehirn
Y1  - 2008///
AV  - public
ID  - heidok8944
KW  - Neuregulin 
KW  -  ErbB4neuregulin 
KW  -  erbB4
ER  -