TY  - GEN
UR  - https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/8979/
Y1  - 2008///
KW  - Treg 
KW  -  Melanom 
KW  -  Immuntherapie
TI  - Charakterisierung CD4+CD25+Foxp3+ Regulatorischer T-Zellen im Ret Transgenen Spontanmelanom-Mausmodell und bei Melanompatienten
ID  - heidok8979
AV  - public
A1  - Kimpfler, Silvia
N2  - CD4+CD25+Foxp3+ regulatorische T-Zellen (Treg) sind essentiell für die Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz und das Vermeiden von Autoimmunerkrankungen. Sie entwickeln sich aus hämatopoetischen Vorläuferzellen im Thymus und stellen 5-10% aller CD4+ T-Zellen im peripheren Blut gesunder Individuen. Charakteristisch für Treg ist die Expression verschiedener Oberflächenmoleküle, darunter CD4,  die ?-Kette des Interleukin-2-Rezeptors (IL-2R/CD25), das zytotoxische Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA-4), der ?glucocorticoid-induced TNF receptor? (GITR) und der Transkriptionsfakor Foxp3. Treg sind in der Lage, Immunantworten von Effektor-T-Zellen gegen Tumore zu inhibieren. Diese Eigenschaft führte zur extensiven Erforschung der dieser inhibitorischen Funktion zugrunde liegenden Mechanismen. In der vorliegenden Arbeit wurde im ret transgenen Spontanmelanom-Mausmodelles die Verteilung natürlich vorkommender Treg in den lymphatischen Organen und den Primärtumoren der Mäuse, die humanen Melanomen hinsichtlich der Expression von Melanom assoziierten Antigenen (MAA), ihrer Immunogenität und Entwicklung ähnlich sind, charakterisiert. Mit Hilfe durchflusszytometrischer Untersuchungen wurde ein signifikanter Anstieg der Treg-Population in Tumoren in frühen im Vergleich zu späteren Krankheits- stadien festgestellt. Diese Veränderung korrelierte mit Beobachtungen im Knochenmark derselben Tiere, wo sich der Anteil der Treg an der CD4+ T-Zellpopulation im Verlauf der Krankheit erhöhte. Diese Ergebnisse legten den Schluss nahe, dass Treg aus dem Knochenmark in den Tumor migrieren und dieses als Reservoir für Treg dient. In einem in vitro Proliferationsassay mit autologen CD4+ Effektor-T-Zellen wurde gezeigt, dass Treg von tumortragenden Tieren dasselbe inhibitorische Potenzial besaßen, wie Treg von C57BL/6 Wildtyp-Mäusen oder Ret transgenen tumorfreien Tieren, was eine Funktion der Treg bei der Tumorentstehung in diesem Mausmodell nahelegte. Die Depletion der Treg durch Administration des anti-CD25-Antikörpers pc61 beeinflusste jedoch weder die Geschwindigkeit der Tumorentstehung noch den Krankheitsverlauf oder den Allgemeinzustand der behandelten Tiere im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Zudem wurde gezeigt, dass durch die Gabe von pc61 i.p. zwar eine totale Depletion des CD25+ T-Zellkompartiments im Blut und in den lymphatischen Organen, nicht jedoch im Tumor erreicht werden konnte. Um einen Überblick über die Verteilung von Treg im peripheren Blut von Melanompatienten zu bekommen, wurden periphere Blutlymphozyten von Patienten, die entweder mit autologen, peptidbeladenen dendritischen Zellen (DC) vakziniert, oder systemisch mit Interferon- (IFN-) ? behandelt worden waren, aus dem Zeitraum vor und nach Therapie hinsichtlich der Treg-Anzahl durchflusszytometrisch untersucht. Bei den männlichen Patienten beider Therapiegruppen zeigte sich nach Therapie mit dendritischen Zellen und IFN-? eine tendenzielle Zunahme der Treg im peripheren Blut, im Vergleich zu einer Gruppe gesunder Spender im gleichen Alter aber keine signifikante Veränderung. Bei den weiblichen Patienten sank der Anteil der Treg an der CD4+ T-Zellpopulation nach Behandlung mit DC etwas ab, blieb jedoch vergleichbar mit einer Gruppe gesunder Altersgenossinen. Bei der Untersuchung einiger ausgewählter Patienten hinsichtlich des Vorkommens tumorantigenspezifischer Treg und CD4+ T-Zellen wurde zudem festgestellt, dass die Vakzinierung mit DC im Gegensatz zur Therapie mit IFN-? die Anzahl spezifischer Treg und CD4+ T-Zellen im peripheren Blut zur Folge hat. Diese Daten zeigen, dass beim malignen Melanom innerhalb der Tumorprogression Veränderungen innerhalb der Treg-Population auftreten, die bei Tumorentwicklung eine Rolle spielen könnten.  
ER  -