TY  - GEN
AV  - public
TI  - Inhibition der Signaltransduktion von Toll-like-Rezeptoren durch Annexin 1 auf der Oberfläche apoptotischer Zellen
Y1  - 2008///
ID  - heidok9036
KW  - dendritic cells
A1  - Mahr, Andrea
UR  - https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/9036/
N2  - Apoptotische Zellen entstehen kontinuierlich im Rahmen der Entwicklung und Gewebehomöostase multizellulärer Organismen. Ihre Beseitigung erfolgt durch Phagozyten wie Dendritische Zellen (DC). Während die Aufnahme von Pathogenen DC aktiviert und zur Auslösung einer Immunantwort führt, wirkt die Phagozytose apoptotischer Zellen antiinflammatorisch. Dies dient dem Schutz des Organismus vor Immunreaktionen gegen ?Selbst?-Antigene aus apoptotischen Zellen und damit vor Autoimmunerkrankungen. Durch welche Mechanismen apoptotische Zellen DC beeinflussen ist jedoch weitgehend ungeklärt. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass das Protein Annexin 1, das spezifisch auf der Oberfläche frühapoptotischer Zellen präsentiert wird, zu deren antiinflammatorischem Effekt beiträgt, indem es die Signaltransduktion von Toll-like-Rezeptoren (TLR)  und somit die Aktivierung von DC hemmt.   Die Modulation der Immunantwort durch apoptotische Zellen und insbesondere durch das Protein Annexin 1 wurde in in vitro-Experimenten mit DC oder DC-ähnlichen Zelllinien aus Maus und Mensch untersucht. Vorinkubation mit apoptotischen Zellen oder rekombinantem Annexin 1 führt zu einer verminderten Aktivierbarkeit der DC durch TLR-Liganden. Dies zeigt sich in einer reduzierten Sekretion proinflammatorischer Zytokine wie TNF, bei unveränderter Produktion des antiinflammatorischen Zytokins IL-10. Der Einfluss auf die Zytokinsekretion spiegelt sich in einer entsprechenden Regulation der Zytokin-mRNAs wider. Genexpressionsanalysen zeigen einen globalen negativ regulatorischen Einfluss von Annexin 1 auf die durch Lipopolysaccharid (LPS) induzierten proinflammatorischen Gene. Diese Effekte beruhen auf einer Inhibition der TLR-induzierten Signaltransduktion. Vorinkubation mit Annexin 1 bewirkt eine Reduktion der TLR-induzierten Phosphorylierung und Aktivierung von MAP-Kinasen sowie eine verminderte Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-kB. Die Regulation betrifft beide TLR-induzierte Signalwege, die von den Adaptormolekülen MyD88 bzw. TRIF abhängen: MyD88- und TRIF-abhängige Zytokine sind gleichermaßen inhibiert, und ein Effekt von Annexin 1 ist auch in MyD88-defizienten Mäusen zu beobachten. Dementsprechend beeinflusst Annexin 1 sowohl die Aktivierung über den ausschließlich TRIF-abhängigen TLR3 als auch die MyD88-abhängige Signaltransduktion von TLR2 und dem IL-1-Rezeptor. Die Stimulierbarkeit der DC über den nicht mit den TLR verwandten TNF-Rezeptor wird durch Annexin 1 ebenfalls vermindert, was auf eine umfassendere Inhibition proinflammatorischer Signaltransduktion hinweist. Experimente mit dem Translationsinhibitor Cycloheximid weisen darauf hin, dass der antiinflammatorische Effekt von einer durch Annexin 1 induzierten Proteinsynthese abhängt. Die Analyse der Annexin 1-vermittelten Effekte auf DC trägt zum Verständnis des Mechanismus bei, wie apoptotische Zellen das Immunsystem beeinflussen und möglicherweise zu peripherer Toleranz führen. 
ER  -