title: Theoretical and Experimental Examination of EGF Receptor Endocytosis
creator: Schmidt-Glenewinkel, Hannah
subject: 570
subject: 570 Life sciences
description: In der hier präsentierten Arbeit behandeln wir die Zusammenführung von prädiktiven mathematischen Modellen und experimentellen Daten zu EGF Rezeptor Endozytose. Dieser Rezeptor ist vor allem für die Weiterleitung von Wachstumssignalen verantwortlich. In der Arbeit wurde insbesondere die Internalisierung selbst, sowie die Sortierung in Clathrin-abhängige wie -unabhängige Pathways untersucht. Das genaue Verständnis der Mechanismen von EGF Rezeptor Endozytose ist aus mehrfacher Hinsicht erstrebenswert: Endozytose, d.h. die Verlagerung des aktivierten Rezeptors von der Zelloberfläche in intrazelluläre Kompartimente, dient dazu, die Signalweiterleitung (Spezifität, Stärke, Dauer) zu kontrollieren. Entsprechend können abnorme Veränderungen des Endozytoseapparats z.B. durch Mutationen oder virale Infektion schwerwiegende Folgen für den zellulären Haushalt (Krebs) haben. Im ersten Teil der Arbeit präsentieren wir eine Kombination aus mathematischer Modellierung, konfokaler Mikroskopie und Mehrfarben-Flow Cytometry, um die Internalisierung in einzelnen Zellen quantitativ zu erfassen. Das Modell wird benutzt, um die Wirkung von Rezeptorüberexpression auf den Internalisierungsvorgang zu untersuchen (H.S-G et al, zur Publikation akzeptiert in JBC). Im zweiten Teil der Arbeit legen wir ein mathematisches Modell vor, welches die Sortierung von aktivierten Rezeptoren in unterschiedliche Endozytosewege beschreibt. Dies ist nicht nur aus biologischmedizinischen Gründen, sondern auch aus Sicht der mathematischen Modellierung und Systembiologie interessant, da sie als Beispiel für einen allgemeinen zellulären Entscheidungsprozess aufgefasst werden kann. Das hier vorgelegte Modell beinhaltet den Mechanismus eines Schalterverhaltens, welches kontinuerliche Signale in ein 'Alles-oder-Nichts' Outputverhalten umwandelt (H.S-G et al, BMC Systems Biology, 2008). Die mathematische Struktur und die Relevanz für zellbiologische Prozesse dieser Art von Modellen wird in der Einleitung ausführlich besprochen. Schließlich, um das erarbeitete Modell experimentell zu testen, wurden quantitative Vorhersagen abgeleitet, die vor allem mit Hilfe von konfokaler Mikroskopie untersucht wurden. Um die Bilddaten auszuwerten, wurde im Rahmen dieser Arbeit eine Bildverarbeitungssoftware entwickelt, mit der sich Vesikelstrukturen automatisch detektieren und quantifizieren lassen (Manuskript zur Veröffentlichung eingereicht). Diese experimentellen Untersuchungen werden im dritten Ergebnisteil vorgestellt. Hierbei wurde insbesondere selektive Hemmung von Clathrin- oder Caveolin-abhangigen pathways auf das Endozytoseverhalten des EGF Rezeptors untersucht. Das Hauptergebnis dieses Teils der Arbeit ist, dass aktivierte Rezeptoren vorrangig über Clathrin-abhängige Mechanismen internalisieren. Caveolin hingegen ist für den intrazellulären Transport und die Inaktivierung des internalisierten Rezeptors wichtig (Manuskript in Vorbereitung). Insgesamt stellt die Arbeit einen biomathematischen Ansatz zur Beschreibung von Wachstumsfaktoren auf zelluläre Prozesse dar und liefert damit einen Beitrag zu dem sich im Entstehenden befindenden Gebiet der Systembiologie.
date: 2008
type: Dissertation
type: info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
type: NonPeerReviewed
format: application/pdf
identifier: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserverhttps://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/9327/1/dissHannahSG.pdf
identifier: DOI:10.11588/heidok.00009327
identifier: urn:nbn:de:bsz:16-opus-93272
identifier:   Schmidt-Glenewinkel, Hannah  (2008) Theoretical and Experimental Examination of EGF Receptor Endocytosis.  [Dissertation]     
relation: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/9327/
rights: info:eu-repo/semantics/openAccess
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language: eng