title: Targeting CD44v6, a co-receptor for Met and VEGFR-2 in endothelial cells, inhibits tumour angiogenesis
creator: Tremmel, Martina
subject: ddc-570
subject: 570 Life sciences
description: Isoformen der Transmembran-Glykoproteinfamilie CD44, die die Sequenz des varianten Exons v6 enthalten, können als Ko-Rezeptoren für die Rezeptortyrosinkinase Met in Epithelzellen dienen. Diese Arbeit zeigt, dass die Funktion von CD44v6 als Ko-Rezeptor auch auf Endothelzellen (ECs, endothelial cells) und auf eine andere Rezeptortyrosinkinase, nämlich VEGFR-2, übertragen werden kann. Da der VEGFR-2 einer der wichtigsten Rezeptoren in der Angiogenese ist, zeigen diese Ergebnisse, dass auch CD44v6 im Prozess der Angiogenese eine bedeutende Rolle spielt. Sowohl für VEGFR-2 als auch für Met wurde gezeigt, dass CD44v6 nicht nur für die Rezeptoraktivierung benötigt wird, eine Aufgabe, die die Ektodomäne von CD44 übernimmt, sondern auch für die intrazelluläre Signalweiterleitung. Die zytoplasmatische Domäne von CD44v6 kann ERM-Proteine (Ezrin, Radixin, Moesin) binden, welche wiederum an das Aktinzytoskelett gekoppelt sind. Dies ist eine Voraussetzung für die Aktivierung weiterer Bestandteile der Signalkaskade. Interessanterweise kann die Ko-Rezeptorfunktion von CD44v6 sowohl durch ein kleines Peptid als auch durch einen Antikörper, die beide gegen CD44v6 gerichtet sind, blockiert werden. Sie verhindern die Aktivierung von Met und VEGFR-2 durch die entsprechenden Liganden HGF und VEGF-A. Als Folge davon beeinträchtigen sie das physiologische Verhalten der Endothelzellen, wie zum Beispiel die ligand-gerichtete Migration, das Aussprießen aus einem Zellverbund sowie die Bildung von gefäßähnlichen Strukturen. Die Behandlung mit dem CD44v6 Antikörper oder dem CD44v6 Peptid reduziert auch die Vaskularisierung von Tumoren in zwei orthotopen Tumor-Modellen in Mäusen. Sowohl der Antikörper als auch das Peptid reduzierten die Gefäßdichte in einem Tumor der Brust signifikant. Deutlich stärkere Effekte konnten in einem Pankreas-Karzinom-Modell erzielt werden. Hier waren nicht nur die Gefäßdichte, sondern auch die Gefäßgröße und das Tumorvolumen deutlich reduziert. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass die Blockierung von CD44v6 ein interessanter Ansatz ist, um pathologische Angiogenese wie zum Beispiel bei der Tumorentwicklung zu hemmen. Die gezielte Ausschaltung eines einzigen Proteins, CD44v6, führt zur Inaktivierung von zwei Rezeptortyrosinkinasen. Deshalb ist das CD44v6 Peptid ein vielversprechendes Mittel, das in einer antiangiogenen Therapie eingesetzt werden könnte.
date: 2009
type: Dissertation
type: info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
type: NonPeerReviewed
format: application/pdf
identifier: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserverhttps://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/9814/1/Doktorarbeit_Tremmel.pdf
identifier: DOI:10.11588/heidok.00009814
identifier: urn:nbn:de:bsz:16-opus-98141
identifier:   Tremmel, Martina  (2009) Targeting CD44v6, a co-receptor for Met and VEGFR-2 in endothelial cells, inhibits tumour angiogenesis.  [Dissertation]     
relation: https://archiv.ub.uni-heidelberg.de/volltextserver/9814/
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language: eng