German Title: Mathematisches Modell, um die Rolle von Rezeptor-Ubiquitinierung in dosisabhängig EGFR Menschenhandel aufzudecken

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Abstract

Precise regulation of epidermal growth factor (EGF) receptor (EGFR) activated sig- naling pathways is essential in cell fate decisions. Recent experiments observe change in EGFR internalization route from clathrin mediated (CME) to clathrin independent endocytosis (CIE) with rising EGF concentration, which alters the re- ceptor localization and modulates associated signaling. The regulatory mechanism controlling the shift in endocytosis remains unknown. In this study, we present a novel mathematical model that describes the dose dependent regulation of EGFR trafficking through receptor ubiquitination. We assume that the receptor-ubiquitin binding reaction follows a sigmoidal behavior as function of EGF dose, which is responsible for a switch-like activation of CIE. Using the model we illustrate the change in the EGFR localization as function of EGF dose and route of endocytosis. The model is further utilized to explore the effect of defective ubiquitination on the EGFR trafficking. At high EGF concentrations, model results quantitatively cap- ture experimentally observed changes in receptor localization caused by selective inhibition of CME or CIE. These results elucidate the ubiquitin guided sorting of EGFR during internalization. In agreement with experiments for low EGF dose, our model predicts that CIE remains largely inactive causing prolonged EGFR transport and decreased ligand degradation and strengthens our assumption of ultrasensitive receptor-ubiquitin binding. Our model accurately captures the experimentally ob- served deregulation in EGFR trafficking resulting from mutation induced defective ubiquitination and demonstrates the importance of receptor ubiquitination. The predictions obtained clearly indicate that our model successfully captures the un- derlying dynamics of ubiquitin regulated EGFR sorting and trafficking and provides valuable insights into the experimental observations. The model may thus provide a framework to study the dose-dependent attenuation of EGFR activated signaling pathways.

Translation of abstract (German)

Die präzise Regulierung der Signalwege, die vom epidermalen Wachstumsfaktor (EGF)-Rezeptor (EGFR) angeregt werden, ist von wesentlicher Bedeutung für Entscheidungen über das Zellschicksal. In jüngsten Experimenten wurde beobachtet, dass die Internalisierung von EGFR mit steigender EGF-Konzentration von der Clathrin- vermittelten (CME) zu Clathrin-unabhängiger Endozytose (CIE) wechselt, was mit Änderungen der Rezeptorlokalisation einhergeht und die damit verbundenen Sig- nale moduliert. Der Regulationsmechanismus, welcher diese Verschiebung der En- dozytose steuert, ist bisher nicht bekannt. In dieser Studie präsentieren wir ein neues mathematisches Modell, das die dosisabhängige Regulierung des EGFR- Transports durch Rezeptor-Ubiquitinierung beschreibt. Wir nehmen an, dass die Rezeptor-Ubiquitin-Bindungsreaktion einer sigmoidalen Funktion der EGF-Dosis folgt, welche als Schalter für die Aktivierung der CIE wirkt. Mithilfe dieses Mod- ells zeigen wir die Änderung in der EGFR-Lokalisation als Funktion der EGF-Dosis und der Art der Endozytose. Weiterhin benutzen wir das Modell, um die Wirkung gestörter Ubiquitinierung auf den EGFR-Transport zu untersuchen. Bei hohen EGF-Konzentrationen, zeigen die Modellergebnisse quantitative Übereinstimmung mit experimentell beobachteten Veränderungen in Rezeptorlokalisation, die durch selektive Hemmung von CME oder CIE verursacht wird, und unterstreichen damit die Ubiquitin-gesteuerte Sortierung des EGFR. In Übereinstimmung mit den Ex- perimenten für niedrige EGF-Dosis, sagt unser Modell voraus, dass CIE weit- gehend inaktiv bleibt und damit verlängerten EGFR-Transport und verringerten Ligandenabbau verursacht. Dies unterstützt unsere Annahme der ultrasensitiven Rezeptor-Ubiquitin-Bindung. Unser Modell erfasst die experimentell beobachtete Deregulierung des EGFR-Transports durch mutationsinduzierte, defekte Ubiqui- tinierung präzise, und zeigt damit die Bedeutung der Rezeptor-Ubiquitinierung. Die gewonnenen Vorhersagen zeigen deutlich, dass unser Modell in der Lage ist, die zu- grunde liegende Dynamik der Ubiquitin-regulierten Sortierung und Transport des EGFR zu erfassen, und liefern eine wertvolle Interpretation der experimentellen Beobachtungen. Das Modell kann somit einen Rahmen für die Untersuchung der dosisabhängigen Dämpfung der EGFR-aktivierten Signalwege bieten.