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Abstract

Infektionen mit den Hepatitis B und D Viren stellen mit über 350 Millionen betroffenen Patienten ein gesundheitliches Problem globaler Tragweite dar. Zwar gibt es einen Impfstoff, welcher der Infektion mit dem Hepatitis B Virus (HBV) und Hepatitis D Virus (HDV) effizient vorbeugt, jedoch gibt es bis heute nur wenige Therapiemöglichkeiten für bereits chronisch infizierte Patienten. Bei einer HBV Infektion werden Nukleosid- und Nukleotidanaloga verabreicht oder es wird mit Interferon-α (IFN-α) therapiert, wobei letzteres zu erheblichen Nebenwirkungen führen kann. Nur etwa 30 % der Patienten sprechen auf die derzeitig verfügbaren Therapieoptionen an. Im Falle einer HDV Infektion stellt eine IFN-α Behandlung die einzig mögliche Therapieform dar, der Versuch einer Kombination von IFN-α mit Lamivudin, Ribavirin oder Adefovir blieb erfolglos und die Anzahl der auf IFN-α ansprechenden Patienten ist noch geringer als bei HBV Infizierten. Außerdem ist der genaue Wirkungsmechanismus des IFN-α bei der HBV sowie der HDV Infektion bisher nicht bekannt. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von IFN-α und IFN-λ auf die HBV und HDV Infektion sowie die Wechselwirkung der beiden Viren mit dem angeborenen Immunsystem in Zellkultursystemen, welche die vollständige HBV und HDV Replikation erlauben, untersucht. Es wurden Faktoren identifiziert, welche die Effizienz der IFN-Therapie positiv oder negativ beeinflussen. Hierzu zählen Zeitpunkt und Dauer der Behandlung oder die Viruslast. Weiterhin konnte in dieser Arbeit bestätigt werden, dass HBV zumindest während der frühen Infektionsphase keine Marker einer Typ-I IFN Antwort induziert, sondern vielmehr die Entstehung einer Immunantwort inhibiert und somit einer Erkennung durch das Immunsystem entgeht. Es wurde untersucht, ob hierfür eines der von HBV kodierten Proteine exklusiv verantwortlich ist, was nicht der Fall war. HDV hingegen verfügt nicht über diese Mechanismen, sodass nach einer HDV Infektion die Induktion verschiedener antiviraler Marker nachgewiesen werden konnte. Es wurde gezeigt, dass für die Induktion des Immunsystems durch HDV die virale Replikation notwendig ist und die Expression der Hepatitis D Antigene nicht genügt. Experimente mit RIG-I oder MDA-5 überexprimierenden Zellen ergaben, dass diese beiden zellulären Sensoren für virale RNA wahrscheinlich nicht alleine für die Induktion der angeborenen Immunantwort durch HDV verantwortlich sind. Des Weiteren wurde gezeigt, dass die HBV Infektion nicht nur die Erkennung des HBV durch das Immunsystem verhindern konnte, sondern außerdem der Induktion von Markern der angeborenen Immunantwort durch HDV entgegenwirkte, was die Annahme einer aktiven Inhibition der Immunantwort durch HBV bestätigt. Im umgekehrten Fall genügte eine Infektion mit HDV, um eine darauf folgende HBV Infektion um zumindest 50 % zu inhibieren. Außerdem wurde die Analyse der während meiner Diplomarbeit generierten HBVpräS-IFN Fusionsproteine weitergeführt. Hierbei soll das fusionierte IFN durch den PräS-vermittelteten Hepatotropismus in die Leber gelangen und Nebenwirkungen vermieden werden.