German Title: Parasitologische Evaluation von SC81458 und SC83288, eine neue Klasse von Medikamenten gegen Plasmodium Falciparum

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Abstract

Drug resistance is one of the most important reasons for the increase in rates of malarial morbidity and mortality. However, even now, there is no effective anti-malarial vaccine available. Presently, development of anti-malarials acting by novel pathways is the best option to control this disease. The biphenyl urea compound, the lead compound in this study, is a new structural class of potent anti-malarial agents. We obtained two subclasses of active compounds, termed “sulfnamidomethylen” and “diarylsulfone” during the optimisation to the lead compound with computer assistance. The dose-response curves of the two subclasses of compounds indicated that they exert their anti-malarial action by different mechanisms. The curve of the diarylsulfone showed a biphasic property, while the curve of the sulfnamidomethylen is single phasic and very steep. Then we optimized the sulfnamidomethylen compound based on SAR analysis for more potential anti-malarial activity. SC81458 was the first candidate compound we obtained, which showed an IC50-value of 5.5 nM, and IC99-value of 15.0 nM against Dd2. Then parasitological evaluation showed that SC81458 exhibits potent in vitro activity against a wide range of Plasmodium falciparum strains, with the IC50-values at the magnitude of nano molar. The study of the property of SC81458 against drug resistance selection indicated that there were no Dd2 parasites recovered within eight weeks when 108 parasites are exposed to SC81458 at the concentration of 100 nM continuously. The stage-specific susceptibility and growth inhibition time course study of SC81458 showed that the trophozoites and schizonts are more sensitive to SC81458, showing a 6 hrs IC50-value of 36.9 nM and 53.7 nM, respectively, while the rings exhibited a 6 hrs IC50-value of 5124.3 nM. SC81458 can totally kill the trophozoites within 30 minutes at a concentration of less than 1 µM, a non-toxic concentration to mammalian cells. Furthermore, the in vivo test in the humanized mouse model showed that SC81458 exhibits an excellent in vivo activity against both drug sensitive (3D7) and resistant (W2) P. falciparum strains. However, SC81458 showed poor bioavailability. Then SC81458 was further optimized for better bioavailability. The backup compound SC83288 was obtained, which showed better bioavailability (10%) and excellent anti-P. falciparum activity (slightly better than SC81458). The parasitological evaluation of SC83288 indicated that SC83288 exhibits the same anti-Plasmodium property as SC81458 does, which suggested that the two compounds should exert their action by the same mechanism.

Translation of abstract (German)

Medikamentenresistenz ist einer der wichtigsten Gründe für die erhöhte Rate an Malariaerkrankungen und -sterblichkeit. Auch heute gibt es keine effektive Impfung gegen Malaria. Zur Zeit ist die Entwicklung neuer Antimalariamedikamente die beste Möglichkeit zur Kontrolle dieser Krankheit. Die Biphenyl Urea Verbindung, die bedeutendste Verbindung dieser Studie, ist eine neue strukturelle Klasse von wirksamen Antimalariamitteln. Wir haben während der Optimierung der aktiven Verbindung mittels Computeranalyse die zwei Subklassen „Sulfonamidomethylen” und “Diarylsulfon“ gefunden. Die dosisabhängigen Kurven dieser beiden Subklassen der Verbindung legen nahe, dass ihrer Antimalariaaktivität unterschiedliche Mechanismen zugrunde liegen. Die Kurve desDiarylsulfon ist zweiphasig, während die Kurve von Sulfonamidomethylen einphasig und sehr steil ist. Wir haben die Sulfonamidomethylen-Verbindung SAR-abhängig optimiert um eine höhere Antimalariaaktivität zu erreichen. SC81458 war der erste erhaltene Kandidatnenwirkstoff und zeigte IC50-Werte von 5,5 nM und IC99-Werte von 15,0 nM gegenüber Dd2. Parasitotlogische Evaluationen zeigten dann, dass SC81458 eine wirksame in vivo Aktivität mit IC50-Werten im nanomolarem Bereich gegen eine große Anzahl von Plasmodium falciparum Stämmen aufweist. In einer Untersuchung über die Wirksamkeit von SC81458 gegen das Auftreten von Medikamentenresistenz konnte nachgewiesen werden, dass bei der kontinuierlichen Verabreichung von 100 nM SC81458 innerhalb von acht Wochen keine Dd2 Parasiten überleben. Weiterhin konnten bei der Messung der stadienspezifischen Empfindlichkeit und der zeitabhängigen Wachstumsinhibitions gezeigt werden, dass Trophozoiten und Schizonten sensitiver als Ringe gegenüber SC81458 reagieren. So weisen Trophozoiten und Schizonten nach sechs Stunden einen IC50-Wert von 36,9 nM beziehungsweise 53,7 nM auf, während für Ringe ein IC50-Wert von 5124,3 nM ermittelt wurde. SC81458 kann Trophozoiten innerhalb von 30 Minuten bei einer Konzentration von 1 μM, die für Säugetierzellen nicht toxisch ist, vollständig abtöten. Darüber hinaus konnte in vivo Tests in humanisierten Mäusemodellen nachgewiesen werden, dass SC81458 eine hervorragende in vivo Aktivität gegenüber medikamenten-senstiven (3D7) und –resistenten Stämmen (W2) besitzt. SC81458 weist eine schlechte Bioverfügbarkeit auf. Daher wurde SC81458 weiter optimiert, um eine bessere Bioverfügbarkeit zu erreichen. Das Backup der Verbindung SC83288 wurde verwendet und zeigte eine bessere Bioverfügbarkeit (10%) und exzellente Aktivität gegenüber Stämmen von P. falciparum (etwas besser als SC81458). Die parasitologische Evaluation von SC83288 hat gezeigt, dass SC83288 die gleiche antiplasmodiale Eigenschaft wie SC81458 besitzt. Das bedeutet, dass beiden Verbindungen der gleiche Wirkungsmechanismus zugrunde liegen sollte.