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Abstract

Für die Wundheilung von Epithelgewebe ist ein komplexes Zusammenspiel zwischen zellulärer Differenzierung, Proliferation und Migration erforderlich. Typische Kennzeichen von Krebserkrankungen sind Störungen und Unausgewogenheit in Aktivierung, Deaktivierung und Aufrechterhaltung dieser Prozesse. Deswegen werden Tumore oft als „Wunden, die niemals heilen“ beschrieben. Aktuelle Ansätze in der Krebstherapie fokussieren sich auf die Regulation von Signalübertragung, zum Beispiel die selektive Inhibierung des EGF/EGFR-Signalpfades. Unser Interesse liegt im Zusammenspiel zwischen intrazellulärer Signalübertragung und migratorischem Verhalten von nichtkleinzelligen Lungenkrebszellen (NSCLC). Wir analysieren experimentelle Daten aus Migrations-Assays mit Lungenkrebszellen nach Stimulation mit verschiedenen Wachstumsfaktoren, oder Inhibierung ausgewählter Signalpfade. Es wurde ein effizienter Arbeitsablauf mit großteils automatisierter Datenanalyse entwickelt und implementiert. Wir benutzen insbesondere Methoden der Particle Image Velocimetry (PIV) und Einzel-Zell-Tracking um migratorische Charakteristiken, wie zum Beispiel nach Zeit und Raum aufgelöste Geschwindigkeitsverteilungen oder Korrelationslängen zu berechnen und zu untersuchen, wie diese sich für unterschiedliche experimentelle Bedingungen verändern. Um das Migrationsverhalten zu simulieren verwenden wir ein Modell für kollektive Zellmigration, welches zufällige Motilität und Zell-Zell-Adhäsion beschreibt. Vergleiche zwischen Simulationen des Modells und Parametern, die aus der Datenanalyse inferiert werden können, führen zu der Schlussfolgerung, dass im Modell ein weiterer Term für gerichtete Zellbewegung benötigt wird. Das durch diesen Term erweiterte neue Modell ist in der Lage, die meisten in den Daten sichtbaren Dynamiken zu erklären. Agentenbasierte Simulationen des Modells reproduzieren migratorische Phänotypen, die in den experimentellen Daten auftreten. Durch die Stochastizität des Modells ist ein direkter Fit des erweiterten Modells an die Daten nicht möglich. Wir stellen allerdings eine Methode vor, mit der interzelluläre Parameter, die die Migration kontrollieren, direkt aus experimentellen Daten inferiert werden können. Die Methode wurde an simulierten Daten getestet und kann auf experimentelle Daten angewendet werden, um zellspezifische Parameter zu bestimmen. Die Kombination von Datenanalyse und Modellierung gewährt auf diese Weise Zugang zu einer umfangreichen Menge an Parametern, die die kollektive Migration von Zellen beschreiben. vii