German Title: Das endogene Opiatsystem in der Alkoholabhängigkeit: Translationale Studien in Menschen und Nagern

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Abstract

In most parts of the world, alcohol is consumed for social and recreational reasons. However, the initially controllable use can become compulsive and alcohol dependence develops. Late dependence is characterized by persistent neuroadaptations in various brain neurotransmitter systems, including the endogenous opioid and dopamine system, which are thought to underlie relapse. Many hypotheses on the state of brain neurotransmitter systems are based on positron emission tomography (PET) studies. However, the interpretation of those data is challenging as PET signals are sensitive not only to receptor but also ligand levels. For instance, increased μ-opioid receptor (MOR) PET binding potentials are interpreted as elevated receptor levels. Those are thought to be the target of the anti-relapse medication naltrexone, an opioid antagonist. However, naltrexone’s effect size is relatively small and only a subset of alcohol-dependent patients appears to benefit. Furthermore, only few studies on the opioid and dopamine system during protracted abstinence are available. This is surprising as this phase is characterized by high relapse propensity and, thus, is clinically highly relevant. Therefore, this thesis aims to demonstrate the state of the opioid and dopamine system during alcohol abstinence. A translational approach was applied by analyzing these systems in four separate studies (Study I-IV) in post-mortem brain tissue of human alcoholics and an animal model of alcohol dependence. In Study I, transcriptional and protein levels (receptor binding sites) of the MOR are found to be strongly reduced in the striatum of alcoholics. Additionally, a PET study associates decreased striatal MOR binding potential with higher relapse risk. Decreased MOR expression is mirrored by data from alcohol-dependent rats in Study II. Furthermore, the precursor of the MOR-ligand β-endorphin Pomc is significantly reduced. Signaling at the δ-opioid receptor (DOR) appears to be decreased in alcohol dependence while the κ-opioid receptor (KOR) system is upregulated. In Study III, chronic naltrexone treatment counteracts the changes in MOR/Pomc levels by significantly increasing expression and further enhanced KOR density. The DOR, in contrast, seems not to be a target of naltrexone under the applied experimental conditions. Because the endogenous opioid system is known to modulate dopamine release, the dopamine system was investigated in Study IV. Here, human post-mortem tissue reveals strongly decreased dopamine transporter and D1 receptor levels in alcoholics while D2 is unchanged. These findings are further supported by the alcohol-dependent animals where an oscillatory-like regulation of the dopamine system is observed during acute withdrawal and protracted abstinence. While previous studies report on a hypodopaminergic state during acute withdrawal, here, a hyperdopaminergic state is demonstrated during protracted abstinence by measurements of striatal dopamine release and a meta-analysis followed by functional validations. Based on these data, both hypo- and hyperdopaminergic states are suggested as phases with increased vulnerability for alcohol relapse. In summary, the results presented in this thesis provide consistent evidence for a severe dysregulation of the endogenous opioid and dopamine system during alcohol abstinence that demands reinterpretation of existing PET data. It is proposed for future studies to combine the analysis of human post-mortem tissue and established animal models with PET studies to achieve a more precise picture of the state of brain neurotransmitter systems in alcoholic patients. Moreover, decreased MOR and dopamine receptor/transporter levels may represent molecular markers of the disease course that can be used to develop personalized treatment approaches.

Translation of abstract (German)

In den meisten Teilen der Welt wird Alkohol zu gesellschaftlichen Anlässen konsumiert. Allerdings kann sich das anfänglich kontrollierbare Alkoholtrinken zum Zwang und zur Alkoholabhängigkeit entwickeln. Diese ist durch lang anhaltende Neuroadaptionen in verschiedenen Neurotransmittersystemen, einschließlich des endogenen Opiat- und Dopaminsystems, im Gehirn geprägt. Zahlreiche Hypothesen zum Status dieser Neurotransmittersysteme basieren auf Positronen-Emissions-Tomographie (PET) Studien. Allerdings ist die Interpretation dieser Daten schwierig, da PET Signale sowohl von Rezeptor- als auch Ligandenkonzentrationen abhängen. Beispielsweise wurden erhöhte μ-Opiatrezeptor (MOR) Bindungspotential in PET Studien als erhöhte Rezeptorendichte interpretiert. Es wird angenommen, dass dies der Angriffspunkt von Naltrexon ist, einem Opiat-Antagonisten zur Rückfallprävention. Die Effektstärke von Naltrexon ist jedoch relativ gering und nur eine Untergruppe von Patienten profitiert von der Behandlung. Außerdem gibt es nur relativ wenige Studien, die sich mit dem Opiat- und Dopaminsystem in der Langzeitabstinenz beschäftigen. Dies ist überraschend, da diese Phase durch eine hohe Rückfallrate gekennzeichnet und dadurch klinisch hoch relevant ist. Aus diesen Gründen setzt sich diese Dissertation das Ziel, den Status des Opiat- und Dopaminsystems in der Alkoholabhängigkeit zu charakterisieren. In einem translationalen Ansatz werden in vier Studien (Studien I-IV) post-mortem Gehirngewebe von Alkoholikern sowie ein Tiermodell für Alkoholabhängigkeit untersucht. In Studie I wird eine starke Verminderung von MOR Transkripten und Proteinen im Striatum von Alkoholikern berichtet. Eine PET-Studie assoziiert die reduzierten striatalen MORs mit einem erhöhten Rückfallrisiko. In Studie II spiegeln sich diese Effekte in alkoholabhängigen Ratten wider. Zudem ist hier der Vorläufer des MOR-Liganden β-endorphin Pomc stark reduziert. Die Signalweiterleitung am δ-Opiatrezeptor (DOR) ist vermindert während das κ-Opiatrezeptor (KOR) System hochreguliert ist. Chronische Behandlung mit Naltrexon steuert den Veränderungen in der MOR/Pomc Expression in Studie III entgegen indem es sowohl MOR als auch Pomc signifikant erhöht. Die Dichte von KOR wird ebenfalls verstärkt. Unter den verwendeten experimentellen Bedingungen scheint DOR jedoch kein Angriffspunkt von Naltrexon zu sein. Da bekannt ist, dass das Opiatsystem das Dopaminsystem moduliert, wurde letzteres in Studie IV untersucht. Die Analyse der humanen Gehirnproben zeigt stark verminderte Dopaminrezeptor D1 und –transporter Level in Alkoholikern, während der D2 Rezeptor unverändert ist. Diese Beobachtung wird zudem von Ergebnissen in den alkoholabhängigen Ratten unterstützt, die eine dynamische Regulation des Dopaminsystems im akuten Alkoholentzug und in der fortgeschrittenen Abstinenz aufweisen. Während bisherige Studien von einer hypodopaminergen Phase im akuten Entzug berichten, wird hier eine hyperdopaminerge Phase in der Langzeitabstinenz gezeigt. Beides, also sowohl die hypo- als auch die hyperdopaminerge Phase, werden als Zustände mit erhöhtem Rückfallrisiko interpretiert. Zusammenfassend liefern die Ergebnisse dieser Dissertation Beweise für die Dysregulation des endogenen Opiat- sowie des Dopaminsystems in der Alkoholabhängigkeit und Abstinenz, die eine Neuinterpretation der vorliegenden PET-Daten fordern. Zukünftige PET-Studien sollten mit der Analyse von humanem post-mortem Material und etablierten Tiermodellen kombiniert werden, um ein präziseres Bild der Neurotransmittersysteme in Alkoholikern zu erlangen. Zudem wird vermutet, dass verminderte MORs und Dopaminrezeptoren/-transporter als molekulare Marker für die Krankheit gesehen und zur Entwicklung personalisierter Behandlungsmöglichkeiten genutzt werden können.