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Abstract

Fear and aggression are evolutionary conserved emotional responses that can be evoked by different stimuli. One of these stimuli is exposure to a threatening conspecific that depending on the context and history of previous encounters can elicit either defence and avoidance or approach and aggression. The ventrolateral division of the ventromedial hypothalamus (VMHvl) has been recently identified as a structure involved in both behaviours. Neural activity in the ventromedial hypothalamus has been shown to be necessary for defensive and aggressive behavioural responses to conspecific threats. In male mice, inhibition of neural activity in VMHvl reduces avoidance behaviour following exposure to an aggressive male, as well as attack behaviour following exposure to a subordinate male. However, whether the same or different neurons in VMHvl are responsible for defence and aggression toward social threat, how experience affects these responses and the identity of defence neurons in VMHvl remains unknown. Here we performed serial cFos labelling experiments and found that defence and aggression recruited partially overlapping populations in VMHvl. Using in vivo calcium endoscopy of VMHvl neuron activity during social defence and aggression we found that strong calcium responses were elicited upon exposure to the social stimulus and these were further modulated as the animal exhibited defensive or aggressive behaviours. Notably, specific neuronal calcium responses were identified that were correlated with defensive behaviours, some of these neurons were reacted to more than one behaviour, showing complex patterns of activity during aggression and defence. Moreover, calcium recordings over several days of either defence or aggression revealed a change in the ensemble activity between defence and aggression and this effect was dependent on the previous experience of an animal. At the same time we performed a series of functional manipulation experiments blocking or activating neuronal activity in different cell types of the VMHvl. We found separate populations of VMHvl Esr1+ and Nos1+ neurons that were able to modulate defensive responses to social threat. Together, these results demonstrate that the VMHvl encodes and controls both specific and overlapping features of defensive and aggressive behavioural responses to social threat.

Translation of abstract (German)

Furcht und Aggression sind evolutionär konservierte Basisemotionen, die von verschiedenen Reizen hervorgerufen werden. Einer dieser Reize ist die Konfrontation mit einem bedrohlichen Artgenossen. Abhängig von der individuellen Vorgeschichte vorangegangener Begegnungen ruft diese Konfrontation agonistisches Verhalten in der Form entweder defensiven, vermeidenden Verhaltens oder einer aggressiver Annäherung hervor. Der ventrolaterale Teil des ventromedialen Hypothalamus (VMHvl) wurde vor kurzem als Struktur identifiziert, die in beide Verhaltensmuster involviert ist. Es wurde gezeigt, dass diese Hirnregion sowohl für sowohl aggressives, als auch defensives Verhalten als Antwort auf einen aggressiven Artgenossen notwendig ist. So führt die Inhibition der neuronalen Aktivität im VMHvl in männlichen Mäusen in einem sozialen Kontext zu einer Abnahme vermeidenden Verhaltens bei Kontakt zu einem aggressiven Artgenossen, aber auch zu einer Abnahme aggressiven Verhaltens bei Kontakt zu einem unterwürfigen Artgenossen. Offen ist dabei bisher geblieben, ob unterschiedliche oder gleiche neuronale Populationen diese gegensätzlichen Verhalten steuern, welche Neuronen für defensives Verhalten zuständig sind und inwiefern Erfahrung diese Verhaltensweisen beeinflusst. Im Rahmen dieser Arbeit konnten wir mittels serieller cFos-Labelling Experimente nachweisen, dass teilweise überlappende neuronale Populationen im VMHvl sowohl während aggressivem als auch defensivem Verhalten aktiv sind. Mittels in vivo Calciumendoskopie konnten wir beobachten, dass der soziale Stimulus durch einen Artgenossen eine starke Aktivierung des VMHvl auslöst, die je nach Art der Interaktion (aggressiv bzw. defensiv) weitergehend moduliert wird. Insbesondere konnten wir eine Korrelation spezifischer Akitvitätsmuster mit bestimmten defensiven Verhaltensweisen identifizieren. Hierbei waren einige der beobachteten Neuronen während mehrerer unterschiedlicher defensiver Verhaltensweisen aktiv. Dies unterstreicht die hohe Komplexität der neuronalen Aktivität während Aggression und Verteidigung. Aufnahmen der Calciumaktivität über den Zeitraum mehrerer Tage zeigten außerdem einen Unterschied zwischen der Aktivität neuronaler Ensembles während Aggression auf der einen, beziehungsweise Defensive auf der anderen Seite. Dieser Effekt ist stark von der vorherigen Erfahrung der Tiere abhängig. Um ein genaueres Bild der Rolle einzelner Zelltypen zu erhalten, führten wir zeitgleich eine Reihe direkter funktionaler Manipulationen der Zellpopulationen im VMHvl durch. Esr1+ und Nos1+ Neuronen spielen beide eine Rolle in der defensiven Antwort auf soziale Bedrohungen. Dies zeigt, dass VMHvl eine zentrale Rolle in Verschlüsselung und Kontrolle spezifischer und überlappender Merkmale agonistischen Verhaltens einnimmt.