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Abstract

Seit der reformierten Konsensusklassifikation der World Health Organization von 2016 wird die systemische Mastozytose aufgrund ihrer klinischen und pathologischen Heterogenität als eigene Entität der myeloischen Neoplasien geführt. Der klinische und morphologische Phänotyp der systemischen Mastozytose ist vielschichtig, jedoch vor allem durch eine unkontrollierte Proliferation abnormer Mastzellen mit konsekutiver Organinfiltration und -dysfunktion gekennzeichnet. Die systemischen Verlaufsformen reichen von indolenten Verläufen mit normaler Lebenserwartung zu Subentitäten mit leukämischer Progression, welche mit einem deutlich reduzierten Gesamtüberleben einhergehen. Therapieziel der fortgeschrittenen systemischen Mastozytosen ist die Verlängerung der Lebenszeit und die Verbesserung der Lebensqualität. Mit dem Multikinase- Inhibitor Midostaurin steht bisher nur eine durch die European Medicines Agency zugelassene, zielgerichtete Therapie zur Verfügung. Midostaurin inhibiert unter anderem die Tyrosinkinase KIT, welche bei 80-90% der Patienten mit systemischer Mastozytose die Mutation D816V exprimiert. Die konstitutive Aktivierung der Kinase bedingt in erster Linie die unkontrollierte Mastzellproliferation. Mit seiner selektiven Wirkung gegen KIT D816V zeigt der KIT-Inhibitor Avapritinib in Phase-I-Studien ebenso eine hohe klinische Wirksamkeit bei Patienten mit systemischer Mastozytose. Biomarker, die ein Ansprechen auf beide Medikamente prädizieren, liegen jedoch nur sehr vereinzelt vor. Ziel vorliegender Arbeit war daher die Etablierung und Auswertung von Einzelzell- basierten Kolonie-Assays von Therapie-naiven Patientenproben unter in vitro Inkubation mit Midostaurin und Avapritinib. Nach zweiwöchiger Medikamenten- behandlung in vitro sollte das in vivo Ansprechen der Patienten nach mehreren Monaten Therapie imitiert werden. In dieser Arbeit gelang die erfolgreiche Etablierung unseres in vitro Assays zur Extrapolation des in vivo Ansprechens. Avapritinib zeigte in Hinsicht auf die Reduktion der KIT D816V positiven Kolonien im Vergleich zu Midostaurin ein überlegenes Resultat, selbst bei Midostaurin resistenten Patienten, und liefert damit wichtige Therapieimplikationen in Bezug auf einen sequentiellen Einsatz beider Medikamente. Ferner konnte die Hypothese, dass Midostaurin und Avapritinib neben dem Mastzell- Kompartiment auch die KIT D816V positive assoziierte hämatologische Neoplasie beeinflussen, die bei fortgeschrittenen Formen der systemischen Mastozytose häufig parallel diagnostiziert wird, verifiziert werden. Zusätzlich konnte die prognostisch schlechte Assoziation von Zusatzmutationen in SRSF2, ASXL1, und RUNX1 mit vorliegenden Daten bestätigt werden. Die Diagnosestellung der Treibermutation KIT D816V bei fortgeschrittener systemischer Mastozytose erlaubt den Einsatz von Midostaurin. In unserem „Register für Erkrankungen der Eosinophilen und Mastzellen“ finden sich allerdings auch Patienten, die keine der bekannten Treibermutationen exprimieren und klinisch gleichzeitig mit einer Eosinophilie assoziiert sind. Bei diesen Patienten konnte die Mutation STAT5B N642H identifiziert werden, die im Zusammenhang mit lymphoproliferativen Tumorentitäten bereits vorbeschrieben ist. Gegenstand weiterer Untersuchungen war die Prävalenz und die prognostische Bedeutung der Mutation in myeloischen Neoplasien bei Patienten mit Eosinophilie und ohne Nachweis eines Tyrosinkinasefusionsgens. Diese Arbeit beschreibt als erste die Mutation STAT5B N642H in myeloischen Neoplasien als rekurrent vorkommende Aberration. Die Ergebnisse zeigen, dass die somatisch erworbene Mutation als der primäre Treiber der Eosinophilie im Patienten angesehen werden kann. In Analogie zum myelodysplastischen Syndrom konnte die zusätzliche Mutation SF3B1 als prognostisch vorteilhafte Aberration bestimmt werden. Bei Vorliegen von mehr als zwei Zusatzmutationen ergibt sich ein negativer Effekt auf das Gesamtüberleben. Zusammenfassend konnte in der vorliegenden Arbeit der diagnostische Fortschritt anhand der Identifizierung bedeutender prognostischer und therapeutischer Implikationen bei seltenen myeloischen Neoplasien dargelegt werden.