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Abstract

Die Transplantation solider Organe ist bis heute die beste Möglichkeit zur Behandlung eines termi-nalen Organversagens. Die de novo Synthese von donorspezifischen Antikörpern (DAS), die gegen das humane Leukozyten Antigen (HLA) gerichtet sind, zeichnen für die Ausbildung einer chroni-schen Abstoßungsreaktion, einer Transplantatvaskulopathie (TV), verantwortlich. Diese Antikörper induzieren durch ihre Bindung an Endothelzellen (EC) in den Gefäßen des Transplantats deren Akti-vierung. Die aktivierten EC rekrutieren und aktivieren ihrerseits Immunzellen in das Transplantat, in deren Folge es zu einer neointimalen Hyperplasie und der Bildung eines monozytären Infiltrates in der Gefäßwand kommt. Die neugebildete Neointima besteht vornehmlich aus glatten Muskelzel-len, die aus der Media migriert sind, und resultiert in der Reduktion des Gefäßlumens. Die TV ist damit vergleichbar mit einer chronischen Inflammation des Endothels und der Gefäßwand des Transplantats. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Stimulation von humanen EC mit dem anti-HLA-I-Antikörper w6/32 zu einer Expression des Adhäsionsrezeptors CD62E auf der Oberfläche der EC führt. Des Weiteren verursachte die Antikörperstimulation die Adhäsion und Transmigration von Monozyten. Diese zellulären Interaktionen konnten durch einen si-RNA-induzierten Knock-down des antiinflammatorischen Enzyms Häm-Oxygenase (HO)-1 verstärkt werden. Die pharmako-logische Aktivierung der HO-1 durch CoPPIX oder Statine führte dahingegen zu einer Reduktion der Adhäsion und Transmigration. Die antikörperinduzierte CD62E-Expression zeigte sich ebenfalls sen-sitiv gegenüber einer gezielten Aktivierung der HO-1 in den EC. Darüber hinaus führte die Blockade dieses Oberflächenmoleküls zu einer reduzierten Interaktion zwischen Monozyten und EC. In einem murinen allogenen Transplantationsmodell konnten die in vitro Ergebnisse verifiziert wer-den. Hierzu wurde ein Segment der thorakalen Aorta von Balb/c Mäusen infrarenal in die Aorta abdominalis von Rag2 Knockout (KO) Mäusen transplantiert. Durch die Applikation des MHC-I-spezifischen-Antikörpers SF1-1.1 gelang es in dem Transplantat eine TV zu induzieren. Dies konnte anhand der neointimalen Hyperplasie und des monozytären Infiltrats quantifiziert werden. Die Applikation des SF1-1.1-Antikörpers führte darüber hinaus zu einer verstärkten CD62E-Expression in dem Transplantat. Durch die pharmakologische Induktion der HO-1 oder die Behandlung mit dem HO-1-Metaboliten Kohlenstoffmonoxid konnte die SF1-1.1-induzierte Neointima, als auch das mo-nozytäre Infiltrat in der Gefäßwand signifikant reduziert werden. Die Behandlung mit einem CD62E-blockierenden Antikörper resultierte in einer geringeren Transmigration von monozytären Zellen in die Gefäßwand und einer reduzierten neointimalen Hyperplasie. Die Modulation der HO-1 stellt damit eine vielversprechende therapeutische Intervention zur Behandlung einer TV dar.