German Title: Sauerstoffeffekte in (FLASH-) Strahlentherapie auf Radiochemischer und Genetischer Ebene

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Abstract

In radiotherapy, oxygen acts as strong radiosensitizer and alters cellular response to radiation drastically. Especially, the effect of the so-called FLASH radiotherapy, which applies high dose rates above 40 Gy/s to spare healthy tissue from radiation damage, is influenced by oxygen. At high O2 levels the protective effect of FLASH is decreased in vivo. The underlying mechanisms are not completely understood yet. In this thesis, oxygen effects were investigated on (i) a radiochemical level by oxygen depletion measurements in water phantoms and together with cancer cells, (ii)on a genetic level developing a novel analysis method on gene expression patterns and (iii) on a mechanistic, radical scavenging level by modulating cellular defense. It was found, that a popular hypothesis for explaining the FLASH effect, the oxygen depletion hypothesis, cannot be solely responsible for the observed altered cellular response after FLASH through radiation induced hypoxia alone. However, radical concentrations are highly dependent on dose rate and beam pulse structure implying potential biological impact. Radical scavenging systems in cells were found to be altered using SOD-mimicking CuL/FeL compounds leading to a decrease of metastatic potential. The results strengthen the link between FLASH effects and radical levels, influenced by radical scavenging systems in cancer cells and oxygen conditions.

Translation of abstract (German)

Bei der Strahlentherapie wirkt Sauerstoff als starker Strahlensensibilisator und verändert die zelluläre Reaktion auf Strahlung drastisch. Insbesondere die Wirkung der sogenannten FLASH-Strahlentherapie, die mit hohen Dosisleistungen über 40 Gy/s gesundes Gewebe vor Strahlenschäden bewahrt, wird durch Sauerstoff beeinflusst. Bei hohen O2-Werten wird die Schutzwirkung von FLASH in vivo verringert. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind noch nicht vollständig verstanden. In dieser Arbeit wurden Sauerstoffeffekte (i) auf radiochemidcher Ebene durch Sauerstoffdepletionsmessungen in Wasserphantomen und zusammen mit Krebszellen gemessen,(ii) auf genetischer Ebene eine neuartige Analysemethode zu Genexpressionsmustern entwickelt und (iii) auf Radikalfängerebene durch Modulation der Zellverteidigung gemessen. Es wurde festgestellt, dass eine populäre Hypothese zur Erklärung des FLASH-Effekts, die Sauerstoffverarmungshypothese, die beobachtete veränderte zelluläre Reaktion nach FLASH nicht allein durch strahlungsinduzierte Hypoxie erklären kann. Radikalkonzentrationen sind jedoch stark abhängig von Dosisleistung und Strahlpulsstruktur, was potenzielle biologische Auswirkungen impliziert. Es wurde festgestellt, dass Radikalfängersysteme in Zellen durch SOD-nachahmende CuL/FeL-Verbindungen verändert werden, was zu einer Verringerung des Metastasepotenzials führt. Die Ergebnisse belegen die Verbindung zwischen FLASH-Effekten und Radikalkonzentrationen, die durch Radikalfängersysteme in Krebszellen und Sauerstoffbedingungen beeinflusst werden.