German Title: Neue molekulare Mechanismen der TSC22D4-Wirkung bei der Entwicklung von Diabetes mellitus

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Abstract

The pathogenesis of Type 2 Diabetes (T2D) manifests itself with elevated blood glucose and insulin levels. At the molecular level, dysregulations in the insulin signaling pathway cause disruptive cellular processes modulated by distinct regulators. Akt plays a key role in the insulin signaling cascade regulating glucose and lipid metabolism, cell survival and proliferation. In my Ph.D. project, I identified Transforming Growth Factor β1 (TGFβ1) Stimulated Clone 22 D4 (TSC22D4) as a novel Akt-interacting protein. TSC22D4 interacts specifically with Akt1 via its D2 domain, which is located in the intrinsically disordered region of TSC22D4. Starvation or energy deprivation promotes TSC22D4-Akt1 interaction, while refeeding mice or stimulating cells with glucose and insulin impairs the interaction. Having identified the interaction site of TSC22D4 with Akt1, we produced the D2+TSC allele which constitutively interacts with Akt1, independent of nutrient availability. The strong interaction of TSC22D4 and Akt1 (via D2+TSC allele) improves glucose handling, insulin sensitivity and lipid accumulation in AAV-transduced TSC22D4hep-/- mice. Altogether, TSC22D4 plays a role in regulating insulin signaling via interacting Akt and contributes to its function on glucose and lipid metabolism.

Translation of abstract (German)

Die Pathogenese des Typ-2-Diabetes (T2D) äußert sich in erhöhten Blutzucker- und Insulinspiegeln. Auf molekularer Ebene führen Dysregulationen im Insulin-Signalweg zu störenden zellulären Prozessen, die von verschiedenen Regulatoren moduliert werden. Akt spielt eine Schlüsselrolle in der Insulin-Signalkaskade, die den Glukose- und Fettstoffwechsel, das Überleben und die Proliferation von Zellen reguliert. In meinem Promotionsprojekt habe ich den durch den Transforming Growth Factor β1 (TGFβ1) stimulierten Klon 22 D4 (TSC22D4) als neuartiges Akt-interagierendes Protein identifiziert. TSC22D4 interagiert über seine D2- Domäne, welche sich in der intrinsisch ungeordneten Region von TSC22D4 befindet, spezifisch mit Akt1. Hungern oder Energieentzug fördern die Interaktion zwischen TSC22D4 und Akt1, während die erneute Fütterung von Mäusen oder die Stimulierung von Zellen mit Glukose und Insulin die Interaktion beeinträchtigt. Nachdem wir die Interaktionsstelle von TSC22D4 mit Akt1 identifiziert hatten, erzeugten wir das D2+TSC-Allel, das unabhängig von der Verfügbarkeit von Nährstoffen konstitutiv mit Akt1 interagiert. Die starke Interaktion von TSC22D4 und Akt1 (über das D2+TSC-Allel) verbessert die Glukoseverarbeitung, die Insulinsensitivität und die Lipidakkumulation in AAV-transduzierten TSC22D4hep-/- Mäusen. Zusammen genommen spielt TSC22D4 eine Rolle bei der Regulierung der Insulinsignalübertragung über die Interaktion mit Akt und trägt zu dessen Funktion im Glukose- und Fettstoffwechsel bei.