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Abstract

Eine Fibrose resultiert aus einer Schädigung des Gewebes eines Organs, wobei Zytokine und Chemokine freigesetzt werden. Das profibrotische Zytokin TGF-β fördert unter anderem die Differenzierung von Zellen zu Myofibroblasten. Diese exprimieren vermehrt Matrixproteine, welche in das beschädigte Organ eingelagert werden. Dadurch kann es bei anhaltender Schädigung zu einem Organversagen und zum Tod kommen. In dieser Arbeit wurde zum einen die Integrin-Matrix-Interaktion in der Leber analysiert und zum anderen eine Möglichkeit der Modulation einer solchen Interaktion bearbeitet. Dabei stellte sich heraus, dass die Interaktion zwischen dem Integrin-β1 und der extrazellulären Matrix für die Regulation der Expression von TGF-β in Hepatozyten eine wichtige Rolle spielt. Die Ausschaltung des Integrin-β1 führte in den Hepatozyten zu einer verstärkten mRNA- und Proteinexpression von TGF-β, wodurch der TGF-β-Signalweg verstärkt aktiviert wurde. Die gesteigerte Expression von TGF-β führte außerdem zu einer vermehrten Differenzierung von Zellen zu Myofibroblasten, wodurch es zu einer Akkumulation von Matrixproteinen in den Lebern kam. Durch das Fehlen des Integrin-β1 verringerte sich die Phosphorylierung des an Integrine bindenden Proteins FAK. Diese Ergebnisse zeigten, dass eine fehlende Interaktion in Hepatozyten zwischen dem Integrin-β1 und der umliegenden Matrix zu einer Leberfibrose führen kann. Im zweiten Teil dieser Arbeit sollte solch eine Interaktion zwischen Integrinen und der Matrix mit Hilfe von Peptiden moduliert werden. Dabei stellte sich heraus, dass das Peptid cycGLQGE die Fähigkeit besitzt, die Entwicklung einer Fibrose zu beeinflussen. Das cycGLQGE führte in Hepatozyten zu einer verstärkten Phosphorylierung von FAK sowie zu einer verminderten Expression von TGF-β. Darüber hinaus konnte es die Differenzierung von 3T3-Fibroblasten zu Myofibroblasten, vermutlich durch eine verminderte Phosphorylierung von FAK, inhibieren, wodurch die Expression von Matrixproteinen verringert wurde. Dieser Effekt konnte auch in einer experimentellen Leberfibrose beobachtet werden, wo das cycGLQGE das aktive TGF-β und die Myofibroblastendifferenzierung verringerte und weniger Matrixproteine eingelagert wurden. Auch in einer experimentellen Lungenfibrose konnte das cycGLQGE die Differenzierung von Zellen zu Myofibroblasten vermindern, was mit einer geringeren Akkumulation von Matrixproteinen einherging. Somit konnte gezeigt werden, dass eine verminderte Interaktion zwischen der Matrix und Hepatozyten zu einer Fibrose in der Leber führen kann. Zudem könnte das Peptid cycGLQGE als ein neues pharmakologisches Molekül in der Therapie einer Fibrose Verwendung finden, da es die Fähigkeit besitzt die Differenzierung von Zellen zu Myofibroblasten zu inhibieren.