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Abstract

Psychedelics have the fascinating potential to induce altered states of consciousness. First promising research for their therapeutical application stopped in the early 70’s when psychedelics were criminalized. Since the 90’s psychedelic research is regaining revival. On the one hand new psychopharmacological entities are urgently needed because the number of patients suffering from psychiatric disorders is constantly increasing and novel drug release is declining. Justified one the other hand by the broad therapeutical potential in psychiatric disorders and the rapid and long-lasting effects, often described after just a single administration. Psychedelics might act here as “psychoplastogens”, which means that they have neuroplasticity-promoting effects. They might restore synaptic and neuronal dysfunctions, associated with psychiatric disorders, by generating a plastic cellular state in which remodulations and “brain network resetting” are likely. Support for that theory comes until now from animal research. One key candidate amongst the class of serotonergic psychedelics, named because they target the 5-HT2A serotonin receptor, is psilocybin. Psilocybin, the compound of hallucinogenic fungi, often referred as “magic mushrooms”, is intensively investigated in the treatment of depression, anxiety, obsessive-compulsive disorder and substance abuse disorder. In this doctoral thesis I first employed human induced pluripotent stem cell-derived cortical neurons for deciphering the effects and therapeutic mode of action of psilocybin. I can show that psilocin (the active metabolite of psilocybin) leads to neuroplastic, morphological and functional changes that start shortly after administration and become manifested in time, such as synaptogenesis. As one of many findings, I can first show a subacute downregulation of the 5-HT2A receptor after psilocin administration, a mechanism well-known to prevent an overshooting of the serotonergic signaling. A normalization provides an explanation for the antidepressant mode of action in depression, where an increased 5-HT2A receptor density is described. Remarkably, psilocin further directly targets main components and associates of the plasmin-generating annexin A2 – S100A10 complex which are on their own key candidates in antidepressant drug response. Not only the core proteins of the complex annexin A2 and p11 as docking station for plasminogen, the precursor of plasmin but also plasminogen-cleaving enzymes were upregulated. But moreover, this complex mediates the cleavage of precursor (pro)-BDNF into mature (m)-BDNF in the brain. In line with that I can first replicate that psilocin increases neurotrophic key factor BDNF and its associated downstream pathways which are linked to neuronal survival and plasticity in a human in vitro system. Second, I can first show that psilocin leads to an elevated cleavage of pro-BDNF in m-BDNF. That finding is of paramount importance because recent studies show that actually an imbalance of the pro-BDNF into m-BDNF cleavage, resulting in reduced m-BDNF levels might be more important in depression pathophysiology than total BDNF level reductions. My doctoral thesis suggests that exposure of human neurons to psilocin provokes a dynamic cascade which induces a state of enhanced neuronal plasticity. That neuroplasticity booster alone could explain why psilocin is effective in the treatment of neuropsychiatric disorders. But moreover, I can directly provide a novel explanation for the antidepressant mode of action of psilocybin. I first describe with the annexin A2 – S100A10 complex a new highly potent drug target for the treatment of psychiatric disorders that paves the way for the development of new antidepressant entities.

Translation of abstract (German)

Psychedelika haben das faszinierende Potential veränderte Bewusstseinszustände hervorzurufen. Erste vielversprechende Forschung zu ihrer therapeutischen Nutzbarkeit wurde in den frühen 70er Jahren eingestellt als Psychedelika kriminalisiert wurden. Seit den 90er Jahren erlangt die psychedelische Forschung eine Renaissance. Einerseits werden neue psychopharmakologische Wirkstoffe dringend benötigt, da die Zahl der Menschen mit psychiatrischen Erkrankungen ständig zunimmt und die Zahl der neu zugelassenen Medikamente abnimmt. Anderseits ist das breite therapeutische Potential bei psychiatrischen Erkrankungen und die schnelle und langanhaltende Wirkung, die oft schon nach einmaliger Verabreichung beschrieben wird, ein Grund dafür. Psychedelika könnten hier als „Psychoplastogene“ wirken, was bedeutet, dass sie neuroplastizitätsfördernde Wirkung haben. Sie können synaptische und neuronale Dysfunktionalität, die mit psychiatrischen Störungen in Verbindung gebracht werden, wiederherstellen, indem sie einen plastischen Zellzustand erzeugen, in dem Umstrukturierungen und eine „Neuordnung des Gehirns“ wahrscheinlich sind. Die Theorie wird bisher von der Tierforschung unterstützt. Ein Schlüsselkandidat aus der Klasse der serotonergen Psychedelika, die so heißen, weil sie auf den serotonergen 5-HT2A Rezeptor abzielen, ist Psilocybin. Psilocybin, der Wirkstoff halluzinogener Pilze, die auch als „Zauberpilze“ bezeichnet werden, wird intensiv bei der Behandlung der Depression, der Angststörung, der Zwangsstörung und bei Drogenmissbrauch erforscht. In dieser Doktorarbeit habe ich als Erstes kortikalen Neurone verwendet, welche aus humanen induziert pluripotenten Stammzellen generiert wurden, um die Effekte und die therapeutische Wirkungsweise von Psilocybin zu entschlüsseln. Ich kann zeigen, dass Psilocin (das aktive Metabolit von Psilocybin) zu neuroplastischen, morphologischen und funktionellen Veränderungen führt, die kurz nach der Verabreichung beginnen und sich mit der Zeit manifestieren, wie der Synaptogenese. Als eine von vielen Erkenntnissen kann ich zunächst eine subakute Herabregulation des 5-HT2A Rezeptors nach der Verabreichung von Psilocin zeigen, ein Mechanismus, von dem bekannt ist, dass er ein Überschießen der serotonergen Signalgebung verhindert. Eine Normalisierung liefert eine Erklärung für die antidepressive Wirkungsweise bei Depressionen, wo eine erhöhte 5-HT2A Rezeptordichte beschrieben wird. Bemerkenswerterweise zielt Psilocin darüber hinaus direkt auf Hauptkomponenten und assoziierte Partner des Plasmin generierenden Annexin A2 – S100A10 Komplexes ab, die für sich genommen Schlüsselkandidaten für das Ansprechen auf antidepressive Medikamente sind. Nicht nur die Kernproteine des Annexin A2 – S100A10 Komplexes als Andockstelle für Plasminogen, den Vorläufer von Plasmin, sondern auch Plasminogen spaltende Enzyme werden hochreguliert. Aber darüber hinaus vermittelt dieser Komplex die Prozessierung des Vorläufers pro-BDNF in das reife m-BDNF im Gehirn. Im Einklang damit kann ich erstmals in einem humanen in vitro System nachweisen, dass Psilocin den neurotrophen Schlüsselfaktor BDNF und die damit verbundenen nachgeschalteten Signalwege, die mit dem neuronalen Überleben und der Plastizität verbunden sind, erhöht. Zweitens kann ich zeigen, dass Psilocin zu einer erhöhten Prozessierung von pro-BDNF in m-BDNF führt. Diese Erkenntnis ist von größter Bedeutung, da neuere Studien zeigen, dass ein Ungleichgewicht bei der Spaltung von pro-BDNF in m-BDNF, das zu einer Verringerung des m-BDNF-Spiegels führt, für die Pathophysiologie der Depression wichtiger sein könnte als eine Verringerung des Gesamt-BDNF-Spiegels. Meine Doktorarbeit legt nahe, dass die Exposition von humanen Neuronen mit Psilocin eine dynamische Kaskade auslöst, die einen Zustand erhöhter neuronaler Plastizität hervorruft. Allein diese Verstärkung der Neuroplastizität könnte erklären, warum Psilocin bei der Behandlung neuropsychiatrischer Störungen effizient ist. Mit dem Annexin A2 – S100A10 Komplex beschreibe ich als Erstes ein neues hochwirksames Ziel für die Behandlung psychiatrischer Störungen, das den Weg für die Entwicklung neuer Antidepressiva ebnet.