Preview

PDF, German - main document Download (7MB) | Terms of use

Abstract

Hepatitis B führt zu über achthunderttausend Toten pro Jahr und stellt somit eine der bedeutendsten Erkrankungen der Menschheit dar. Mit Hepatitis D co-infizierte Patienten leiden unter der schwersten Form der Hepatitis. Hepatitis D kann jedoch seit kurzem mit dem Eintrittsinhibitor Myrcludex B (Handelsname: Hepcludex®) effizient behandelt werden. Diese nahezu nebenwirkungsfreie Therapie könnte eventuell noch weiter verbessert werden, da Myrcludex B zusätzlich zur Virusaufnahme auch die Wiederaufnahme von Gallensäuren, die eigentliche Funktion des NTCP, inhibiert. Die Aufnahme von Hepatitis B in Hepatozyten wird über NTCP vermittelt. Da dieser Rezeptor auch Gallensäuren bindet, wurden im Rahmen dieser Arbeit verschiedene Gallensäure-Peptid-Konjugate synthetisiert. Hierbei wurden monomere und dimere Gallensäuren verwendet und der Einfluss verschiedener Linker und Konformationen an der Bindestelle genauer untersucht. Die Peptidsequenz wurde vom Goldstandard Myrcludex B abgeleitet, zudem wurden weitere HBV-Genotypen charakterisiert. Um aussagekräftige Struktur-Wirkungsbeziehungen zu erhalten, wurden über 165 verschiedene Peptide und Gallensäure-Peptid-Konjugate synthetisiert und im ersten Schritt auf ihre HDV-Infektionsinhibition untersucht. Die chimären Substanzen erzielen hervorragende Effizienzen. Mit HBVpreS/2-21-yK-LCA und HBVpreS/2-21-yK-DCA, den beiden besten Substanzen, werden die inhibitorischen Eigenschaften von Myrcludex B erreicht. Für das Erreichen hoher inhibitorischer Aktivitäten müssen jedoch enge strukturelle Voraussetzungen eingehalten werden, beispielsweise führt die Verwendung von D-Lysin in der Verknüpfungsstelle zu einer zehnfach verringerten Effizienz. Da die beiden Substanzen diese Aktivität mit einer deutlich verkürzten Peptidsequenz erreichen, bieten sie, bei vereinfachtem synthetischem Zugang, großes Potential bezüglich einer Verbesserung der Pharmakokinetik. Zudem belegen physikochemischen Charakterisierungen ihre generelle Eignung als Medikamente. In weiteren in vitro-Untersuchungen konnte eine hohe Stabilität der beiden Gallensäure-Peptid-Konjugate gezeigt werden. Zudem waren weder Cytotoxizität noch hämolytische Eigenschaften beobachtbar. Die hervorragenden Daten in vitro konnten mit dem Erhalt der nahezu exklusiven Anreicherung in der Leber in vivo bestätigt werden. Somit stellen diese Substanzen aussichtsreiche Kandidaten für die zukünftige Weiterentwicklung als Medikamente dar.