Preview

PDF, English Download (5MB) | Terms of use

Abstract

Vitamin D deficiency is prevalent worldwide and more common among cancer patients. In clinical practice, vitamin D insufficiency is usually not diagnosed or treated and the optimal dosing regimen is also unknown. To rapidly raise the 25-hydroxyvitamin D levels to ideal levels, it is reasonable to individualize the loading dose and consider factors that influence the efficiency of supplementation. Yet, a personalized vitamin D3 loading dose has not been tested in cancer patients to date. In my own analysis, I evaluated the efficiency and safety of a personalized vitamin D3 regimen to raise 25-hydroxyvitamin D levels to optimal levels as part of a clinical trial. Evidence from clinical trials on the efficacy of vitamin D3 supplementation on cancer mortality was conflicting during the time of this thesis. Thus, another aim of this dissertation was to conduct a systematic review, to update former meta-analyses with recently published or unpublished randomized controlled trials and to re-analyze individual patient data with the ultimate goal to estimate the efficacy of vitamin D3 supplementation on cancer mortality in the general population and on survival in patients with cancer. Relevant literature for the systematic review was retrieved from the databases MEDLINE, Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane Database of Systematic Reviews, and Kleijnen Systematic Reviews Evidence. Included trials compared vitamin D3 supplementation with placebo in any population and prospectively assessed the endpoints of cancer mortality, cancer survival, and/or cancer-specific survival. The meta-analysis of 14 studies (104,727 participants and 2,015 cancer deaths) yielded a statistically non-significant reduction in cancer mortality by 6% with no indication of heterogeneity or publication bias. Similar results were obtained from meta-analyses of individual patient data on cancer mortality in the general population, all-cause survival and cancer-specific survival of cancer patients (most of whom were diagnosed after randomization). Subgroup analyses revealed a statistically significant 12% reduction in cancer mortality in the vitamin D3 group compared with the placebo group in those ten trials using daily dosing and not in the four trials using a bolus regimen. Restricting subgroup analyses of individual patient data to daily dosing trials yielded biologically plausible findings: adults aged 70 years or older and individuals in whom vitamin D3 therapy was initiated before or at least shortly after the cancer diagnosis appeared to benefit most from daily vitamin D3 supplementation – however, the confidence intervals overlapped for each subgroup effect estimate. Of note, these effect estimates are based on untargeted vitamin D3 supplementation of individuals with and without vitamin D insufficiency. The potential for patients with low vitamin D status is likely to be substantially underestimated. From the randomized, placebo-controlled VICTORIA trial, I analyzed the first 74 recruited German adults with non-metastatic colorectal cancer who had undergone tumor surgery within the past year and had 25-hydroxyvitamin D levels below 50 nmol/L. Study participants received a loading dose tailored to their baseline 25-hydroxyvitamin D levels and body mass index for the first 11 days, followed by a daily maintenance dose of 2,000 International Units vitamin D3 until the end of trial week 12. The mean 25-hydroxyvitamin D levels were 27.6, 31.0, and 34.1 nmol/L in the placebo group and 25.9, 63.1, and 75.5 nmol/L in the verum group during screening, visit 1 (end of loading dose), and visit 2 (end of maintenance dose), respectively. The prevalence of adequate 25-hydroxyvitamin D levels (equivalent to 50 nmol/L or greater) at visits 1 and 2 was 3.5% and 17.4% in the placebo group and 80.0% and 100% in the verum group. No events of 25-hydroxyvitamin D greater than 150 nmol/L or hypercalcemia were observed. Hypercalciuria events at visit 1 (n = 5 in verum and n = 1 in the placebo group; p = 0.209) receded after discontinuation of the study medication. In conclusion, the personalized loading dose effectively and safely increased the 25-hydroxyvitamin D levels, and 2,000 International Units of vitamin D3 daily sustained the achieved levels. My findings highlight the invaluable public health potential of the investigated personalized vitamin D3 supplementation in cancer care, as it effectively raises 25-hydroxyvitamin D levels to optimal levels with an almost negligible risk of adverse events and very low treatment costs. According to my meta-analysis, daily vitamin D3 supplementation leads to a 12% reduction in cancer mortality.

Translation of abstract (German)

Vitamin-D-Mangel ist weltweit verbreitet und kommt besonders bei Krebspatienten häufig vor. In der klinischen Praxis wird eine Vitamin-D-Insuffizienz meist weder diagnostiziert noch behandelt und das optimale Dosierungsschema ist ebenfalls unbekannt. Für eine rasche Anhebung des 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegels auf ein ideales Niveau ist eine Individualisierung der Initialdosis und die Berücksichtigung von Faktoren, die die Wirksamkeit der Supplementierung beeinflussen, sinnvoll. Solch eine personalisierte Vitamin-D3-Initialdosis wurde noch nicht bei Krebspatienten untersucht. In einer eigenen Analyse untersuchte ich im Rahmen einer klinischen Prüfung die Wirksamkeit und Sicherheit einer individuellen Vitamin-D3-Gabe um den 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel auf ein optimales Niveau anzuheben. Die Erkenntnisse aus klinischen Studien über den Effekt von Vitamin D3 auf die Krebsmortalität waren zum Zeitpunkt der Erstellung dieser Arbeit widersprüchlich. Daher war ein weiteres Ziel dieser Dissertation, die Durchführung eines systematischen Reviews, die Aktualisierung früherer Meta-Analysen mit kürzlich veröffentlichten oder unveröffentlichten randomisierten kontrollierten Studien und die Neuanalyse individueller Patientendaten um die Wirksamkeit von Vitamin D3 auf die Krebsmortalität in der Allgemeinbevölkerung und auf das Überleben von Krebspatienten abzuschätzen. Relevante Literatur für den systematischen Review wurde in den Datenbanken MEDLINE, Web of Science, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane Database of Systematic Reviews und Kleijnen Systematic Reviews Evidence identifiziert. Die eingeschlossenen Studien verglichen Vitamin D3 mit Placebo in einer beliebigen Population und untersuchten prospektiv Krebsmortalität, Krebsüberleben und/oder krebsspezifisches Überleben. Die Meta-Analyse von 14 Studien (104.727 Teilnehmer und 2.015 Krebstodesfälle) ergab eine statistisch nicht signifikante Verringerung der Krebssterblichkeit um 6%, ohne Hinweis auf Heterogenität oder Publikationsbias. Ähnliche Ergebnisse erzielten die Meta-Analysen der individuellen Patientendaten zur Krebsmortalität in der Allgemeinbevölkerung, zum Gesamtüberleben und zum krebsspezifischen Überleben von Krebspatienten (Krebsdiagnose erfolgte meist nach Randomisierung). Die Subgruppenanalyse zeigte eine statistisch signifikante Verringerung der Krebsmortalität um 12% in der Vitamin-D3-Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe in den zehn Studien mit täglicher Gabe, nicht aber in den vier Studien mit einer Bolus-Gabe. Beschränkte man die Subgruppenanalysen der individuellen Patientendaten auf Studien mit täglicher Dosierung, ergaben sich biologisch plausible Ergebnisse: Erwachsene im Alter von 70 Jahren oder älter und bei denen die Vitamin-D3-Therapie vor oder zumindest kurz nach der Krebsdiagnose begonnen wurde, schienen am meisten von einer täglichen Gabe zu profitieren – die Konfidenzintervalle der Effektschätzer überlappten sich jedoch in jeder Subgruppe. Die Ergebnisse beruhen auf einer ungezielten Vitamin-D3-Gabe von Personen mit und ohne Vitamin-D-Insuffizienz, sodass das Potenzial für diejenigen mit niedrigem Vitamin-D-Status vermutlich erheblich unterschätzt wird. Aus der randomisierten, placebo-kontrollierten VICTORIA-Studie, analysierte ich die ersten 74 rekrutierten deutschen Erwachsenen mit nicht-metastasiertem Darmkrebs, die sich innerhalb des letzten Jahres einer Tumoroperation unterzogen hatten und einen 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel kleiner als 50 nmol/L aufwiesen. Die Studienteilnehmer erhielten in den ersten 11 Tagen eine auf den 25-Hydroxyvitamin-D-Grundwert und den Body Mass Index abgestimmte Initialdosis, gefolgt von einer täglichen Erhaltungsdosis mit 2,000 Internationale Einheiten Vitamin D3 bis zum Ende der 12 Woche. Die mittleren 25-Hydroxyvitamin-D-Werte betrugen für Screening, Besuch 1 (Ende der Initialdosis) und Besuch 2 (Ende der Erhaltungsdosis) 27.6, 31.0 und 34.1 nmol/L in der Placebogruppe bzw. 25.9, 63.1 und 75.5 nmol/L in der Verumgruppe. Die Prävalenz eines als ausreichend erachteten 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel (entspricht 50 nmol/L oder mehr) bei Besuch 1 und 2 betrug 3,5 % und 17,4 % in der Placebogruppe und 80,0 % und 100 % in der Verumgruppe. 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel über 150 nmol/L oder eine Hyperkalzämie wurden nicht beobachtet. Eine bei Besuch 1 auftretende Hyperkalziurie (n = 5 in der Verum- und n = 1 in der Placebogruppe; p = 0,209) bildete sich nach Absetzen der Studienmedikation wieder zurück. Folglich konnte mit der individualisierten Initialdosis der 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel wirksam und sicher erhöht und die erreichten Werte mit täglich 2,000 Internationale Einheiten Vitamin D3 aufrechterhalten werden. Meine Ergebnisse unterstreichen das unschätzbare gesundheitspolitische Potential der getesteten personalisierten Vitamin-D3-Gabe in der onkologischen Versorgung, da sie eine optimale Anhebung des 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegels bei nahezu vernachlässigbaren Risiko unerwünschter Ereignisse und sehr geringen Behandlungskosten ermöglicht. Gemäß meiner Meta-Analyse, führt eine tägliche Vitamin-D3-Gabe zu einer um 12% verringerten Krebsmortalität.