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Abstract

Patienten mit Lebermetastasen eines malignen Melanoms (MM) haben trotz jüngster thera-peutischer Fortschritte eine signifikant schlechtere Gesamtüberlebensrate. Dieses For-schungsprojekt untersucht die Rolle hepatischer Stoffwechselerkrankungen, wie die nicht-al-koholische Fettlebererkrankung (NAFLD), die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) und die NASH-assoziierte Leberfibrose bei der Metastasierung des malignen Melanoms. Um eine NASH-assoziierte Leberfibrose zu induzieren, wurden C57BL/6NRj-Mäuse zehn Wo-chen lang mit einer Cholin-defizienten L-Aminosäure-definierten (CDAA) Diät gefüttert. Die Injektion von B16F10Luc2- und Wt31-Melanomzellen führte zu einer signifikanten Zunahme von Lebermetastasen. Es konnte gezeigt werden, dass bereits eine Woche CDAA-Fütterung, d. h. vor dem Einsetzen der Leberfibrose, zu einer erhöhten Metastasierung der B16F10Luc2-Zellen führte, während dies keinen Einfluss auf die Metastasierung der Mc38-Kolonkarzinom-Zelllinie hatte. Im Gegensatz dazu führte eine durch eine kurzzeitige fettreiche Diät induzierte Fettleber nicht zu einer erhöhten Metastasierung der B16F10Luc2-Melanomzelllinie. Darüber hinaus wurde eine erhöhte hepatische Melanom-Metastasierung auch in einem genetischen Mausmodell unter Verwendung von Gata4LSEC-KO/BL-Mäusen mit Dedifferenzierung der hepati-schen sinusoidalen Endothelzellen (LSECs) beobachtet, was zu einer NASH-ähnlichen perisi-nusoidalen Leberfibrose ohne Steatose führt. Nach einwöchiger Fütterung mit CDAA zeigten die LSECs eine kontinuierliche endotheliale Dedifferenzierung. Diese frühen präfibrotischen und steatotischen Veränderungen in der he-patischen Gefäßnische wurden detailliert analysiert und mehrere relevante Faktoren identifi-ziert wie beispielsweise die Hochregulation der Adhäsionsmoleküle VCAM1, ICAM1 und E-Selektin, die durch RNA-Seq, FISH- und Immunfluoreszenzfärbungen nachgewiesen wurden. Entzündungsinduzierte Makrophagen, die ebenfalls für die Tumorzelladhäsion und Bildung von Metastasen wichtig sind, waren in der CDAA-veränderten Gefäßnische ebenfalls stark erhöht. Funktionell wurde eine signifikant erhöhte Retention von B16F10Luc2-Zellen in der hepatischen Gefäßnische nach allen CDAA-Fütterungsperioden beobachtet. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die hepatische Gefäßnische als Reaktion auf metabolische Veränderungen schnell in einen Zustand übergeht, der die Metastasierung des Melanoms begünstigt. Diese Ergebnisse weisen auf mögliche Wege für gezielte Therapien zur Verhinderung von Lebermetastasen hin.