Deutsche Übersetzung des Titels: Translationale Kontrolle eines inflammatorischen Netzwerkes im Herzen

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Abstract

In this thesis I investigated a previously unrecognized translational burst of the infarct and border zone after cardiac reperfusion in a mouse model of ischemia/reperfusion injury. This translational response is mediated partly by border zone cardiomyocytes, which increasingly translate mRNAs related to inflammation and cell migration in response to reperfusion. Among those increasingly translated transcripts is the mRNA that encodes C-C Motif Chemokine Ligand 2 (CCL2), a chemokine that is involved in the attraction of monocytes to the injured heart. A transient pharmacological inhibition of the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) - eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1 (4EBP1) - eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E) axis, which I found to be involved in the translational activation of border zone cardiomyocytes, inhibited myocardial inflammatory, monocyte infiltration, improved cardiac contractility, reduced infarct size, and strongly suppressed cardiac Ccl2 expression and release from the infarcted heart in a preclinical model of ischemia/reperfusion in mice. Reduced Ccl2 gene expression after inhibition of the mTORC1-4EBP1-eIF4E axis was at least partly derived from attenuated translation of the Ccl2 transcript. In addition, a direct inhibitory effect of rapamycin and 4EGI-1, pharmacological inhibitors of mTORC1-dependent translation, on circulating monocytes was observed, which may contribute to the attenuation of inflammatory monocyte infiltration into the infarcted heart after mTORC1-4EBP1-eIF4E axis inhibition. Improved cardiac function after pharmacological mTORC1-4EBP1-eIF4E axis inhibition may thus result from the attenuation of a pro-inflammatory translational network, involving the inhibition of translation of the mRNA encoding for the chemokine CCL2 by border zone cardiomyocytes, as well as a direct inhibitory effect on circulating monocytes, thus attenuating maladaptive aspects of cardiac inflammation and remodeling after myocardial infarction and reperfusion.

Übersetzung des Abstracts (Deutsch)

In dieser Doktorarbeit untersuche ich eine bisher unbekannte Aktivierung der Proteinsynthese im Infarktkern und der Infarkt-Randzone nach kardialer Reperfusion in einem Mausmodell des Ischämie-/Reperfusionsschadens. Diese Translationsreaktion wird zum Teil durch Kardiomyozyten der Infarkt-Randzone vermittelt, welche als Reaktion auf die Reperfusion vermehrt mRNAs translatieren, die mit einer Entzündungsreaktion und Zellmigration in Zusammenhang stehen. Zu diesen vermehrt translatierten Transkripten gehört auch die mRNA, die für C-C Motif Chemokine Ligand 2 (CCL2) kodiert, ein Chemokin, das an der Chemotaxis von Monozyten zum Herzen nach einem Myokardinfarkt beteiligt ist. Eine vorübergehende und potenziell klinisch umsetzbare pharmakologische Hemmung des mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) - eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein 1 (4EBP1) - eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E) Signalweges, welcher an der Aktivierung der Proteinsynthese von Kardiomyozyten der Infarkt-Randzone beteiligt ist, hemmte die myokardiale Infiltration von pro-inflammatorischen Monozyten, verbesserte die kardiale Kontraktilität, verringerte die Infarktgröße und unterdrückte die kardiale Expression des Ccl2-Gens und die Freisetzung des CCL2 Proteins aus dem Herzen nach einem Myokardinfarkt in einem präklinischen Ischämie/Reperfusion-Modell in Mäusen. Die verringerte Expression des Ccl2-Gens nach Hemmung der mTORC1-4EBP1-eIF4E-Achse war in Teilen auf eine verminderte Translation des Ccl2 Transkripts in Kardiomyozyten der Randzone zurückzuführen. Darüber hinaus wurde eine direkte hemmende Wirkung von Rapamycin und 4EGI-1, pharmakologischen Inhibitoren der mTORC1-abhängigen Translation, auf zirkulierende Monozyten beobachtet, was zur Abschwächung der Infiltration pro-inflammatorisch determinierter Monozyten in das infarzierte Herz nach Hemmung der mTORC1-4EBP1-eIF4E-Achse beitragen könnte. Die verbesserte kardiale Funktion nach pharmakologischer Hemmung der mTORC1-4EBP1-eIF4E-Achse ist daher in Teilen auf die Abschwächung eines entzündungsfördernden Translationsnetzwerks zurückzuführen. An diesem Mechanismus ist die Inhibition der Translation der für das Chemokin CCL2 kodierenden mRNA beteiligt, welches unter anderem von Kardiomyozyten der Infarkt-Randzone vermehrt translatiert wird, sowie eine direkte hemmende Wirkung von zirkulierenden pro-inflammatorischen Monozyten.