German Title: Beitrag der B-Zellen zu blasenbildenden Autoimmunerkrankungen bei Scurfy Mäusen mit Mangel an regulatorischen T-Zellen

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Abstract

Previous studies have shown that regulatory T cell-deficient scurfy mice develop several autoimmune diseases including autoimmune blistering disease (AIBD), associated with the production of high titers of anti-basement membrane antibodies. To approach the cellular mechanisms of autoimmunity, this project demonstrated that scurfy mice are characterized by elevated levels of several B cell subpopulations, including germinal center B cells, memory B cells, and plasma cells. Focusing on the site of AIBD manifestation, scurfy mice showed significantly higher numbers of B cells in the skin. To further specify the role of B cells in the pathogenesis of AIBD, scurfy mice exhibited antigen-specific B cells against human relevant AIBD-related proteins present in the skin. Among others, Collagen type VII (Col7), the immunodominant antigen of the human disease Epidermolysis bullosa acquisita (EBA), was identified. To study the immune response to this antigen in more detail, the scurfy-derived monoclonal antibody H510 was used which had previously been shown to be pathogenic in vivo as injection of H510 into wildtype neonatal mice resulted in subepidermal blisters. In the present project the murine von-Willebrand-Factor-A-like domain 2 of Col7 was identified as the target epitope of H510. Focusing on the pathogenic mechanism, injection into Fcγ-receptor knock-out mice could not abrogate the blister-inducing capacity of this anti-Col7 antibody, suggesting that H510 acts independently of cell-induced inflammation. In conclusion, this project demonstrates the relevance of antigen-specific B cells for AIBD induction in scurfy mice, highlighting their potential role as a therapeutic target in human AIBD. Furthermore, the identification of the pathogenic anti-Col7 antibody H510 provides a new EBA mouse model that might become an important tool to further study this rare human AIBD and allow for potential development of novel therapeutic targets.

Translation of abstract (German)

Frühere Studien haben gezeigt, dass Scurfy Mäuse mit einem Mangel an regulatorischen T-Zellen verschiedene Autoimmunerkrankungen entwickeln, darunter auch Blasenbildende Autoimmundermatosen (BAID), welche mit der Produktion hoher Titer von Antikörpern gegen die Basalmembran einhergehen. Um die zellulären Mechanismen der Autoimmunerkrankungen in diesen Mäusen weiter aufzuklären, wurde in diesem Projekt nachgewiesen, dass Scurfy Mäuse eine erhöhte Konzentration verschiedener B-Zell-Subpopulationen aufweisen, darunter B-Zellen aus dem Keimzentrum, B-Gedächtniszellen und Plasmazellen. Im Hinblick auf den Ort der BAID-Manifestation wiesen Scurfy Mäuse eine signifikant höhere Anzahl von B-Zellen in der Haut auf. Um die Rolle der B-Zellen in der Pathogenese der BAID weiter zu spezifizieren, konnten in Scurfy Mäusen antigenspezifische B-Zellen gegen humane, mit der BAID in Zusammenhang stehende Proteine in der Haut nachgewiesen werden. Unter anderem konnte Kollagen Typ VII (Col7), das immundominante Antigen der humanen Erkrankung Epidermolysis bullosa acquisita (EBA), identifiziert werden. Um die Immunantwort auf dieses Antigen genauer zu untersuchen, wurde der monoklonale Scurfy-Antikörper H510 verwendet, der sich zuvor als pathogen erwiesen hatte, da die Injektion von H510 in neonatale Wildtyp Mäuse zu subepidermalen Blasen führte. Im vorliegenden Projekt wurde die murine von-Willebrand-Factor-A-like Domäne 2 von Col7 als das Zielepitop von H510 identifiziert. Im Hinblick auf den pathogenen Mechanismus konnte die Injektion in Fcγ-Rezeptor Knock-out Mäuse die blasenauslösende Wirkung dieses anti-Col7 Antikörpers nicht aufheben, was darauf hindeutet, dass H510 unabhängig von der zellinduzierten Entzündung wirkt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass dieses Projekt die Bedeutung antigenspezifischer B-Zellen für die Auslösung von BAID in Scurfy Mäusen aufzeigt und ihre potenzielle Rolle als therapeutisches Ziel bei humanen BAID unterstreicht. Des Weiteren liefert die Identifizierung des pathogenen anti-Col7 Antikörpers H510 ein neues EBA-Mausmodell, das für die weitere Erforschung dieser seltenen humanen BAID und die Entwicklung neuer therapeutischer Zielstrukturen zukünftig von entscheidender Bedeutung sein kann.