German Title: Der Zusammenhang zwischen dem 25-Hydroxyvitamin-D-Serumspiegel und der Einnahme von Vitamin-D-Ergänzungsmitteln mit Entzündungen, Sterblichkeit und Kreuzschmerzen

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Abstract

Vitamin D insufficiency and deficiency are highly prevalent in the general population of European countries. Meta-analyses of observational studies and randomized controlled trials (RCT) generally concur that the effect of vitamin D extends well beyond bone health. However, it is imperative to underscore the persisting limitations in many current studies, particularly the paucity of real-world evidence. This dissertation aimed to investigate the associations of vitamin D deficiency (defined by serum 25-hydroxyvitamin D levels (25(OH)D) < 30 nmol/L), insufficiency (25(OH)D 30 - < 50 nmol/L) and self-reported regular intake of vitamin D supplements with a range of mortality outcomes and low back pain (LBP). Furthermore, it aimed to explore whether the associations of vitamin D exposures with mortality outcomes are mediated by biomarkers of systemic inflammatory responses (SIR) to diseases (e.g. cancer). Data from the large, prospective United Kingdom (UK) Biobank were used to address these aims. Of the included 445,601 participants, 4.3% and 20.4% of the participants reported regularly taking vitamin D or multivitamin supplements, respectively. The majority of the population had either vitamin D deficiency (21.0%) or insufficiency (34.3%). Overall, 49 independent determinants of vitamin D deficiency and also 49 independent determinants of vitamin D supplement use were detected. Cox regression models adjusting for all of these determinants showed that both vitamin D deficiency and insufficiency were strongly associated with all-cause mortality, cardiovascular disease (CVD) mortality, cancer mortality and respiratory disease mortality. Furthermore, self-reported vitamin D supplement use was significantly associated with 10%, 11%, and 29% lower all-cause mortality, cancer, and respiratory disease mortality compared non-users, respectively. An 11% decreased CVD mortality risk by vitamin D supplementation was not statistically significant. Compared to RCTs or meta-analyses of RCTs, the efficacy of vitamin D supplements in reducing mortality in this real-world evidence study was at least as good as observed in RCTs. In the investigation for the association of vitamin D status and vitamin D supplement use with mortality from 18 cancers, vitamin D deficiency was observed to be associated with significantly increased mortality from 4 cancers: stomach, colorectal, lung, and prostate cancer. Vitamin D insufficiency was associated with increased colorectal and lung cancer mortality. Compared to non-users, vitamin D use was associated with lower lung cancer mortality. The findings indicate that vitamin D supplement use for maintaining sufficient 25(OH)D levels may be a potential approach to reduce lung cancer mortality. Furthermore, it was observed that vitamin D deficiency was associated with disadvantageous levels of all the investigated 6 blood cell count-based biomarkers of SIR, but not with the 3 C-reactive protein-based biomarkers of SIR. Although both vitamin D deficiency and all blood cell count-based biomarkers of SIR were significantly associated with all mortality outcomes the strength of these associations was unaltered if vitamin D deficiency and biomarkers of SIR were put in the same model. Thus, vitamin D deficiency and a SIR are independently associated with all-cause and cause-specific mortality and there is no evidence for the hypothesis that systemic inflammation is on the pathway from vitamin D deficiency to mortality. In another objective of the dissertation, I addressed the hypothesis that a low vitamin D status plays a role in LBP. Vitamin D deficiency and vitamin D supplement use were cross-sectionally associated with LBP in age- and sex-adjusted models, but these associations were not evident in comprehensively adjusted models. In longitudinal analyses, both vitamin D deficiency and vitamin D supplement use were not associated with LBP in any model after correction for multiple testing. This speaks against a role of vitamin D in the etiology of LBP. In summary, this dissertation used data from the large UK Biobank and showed associations of vitamin D status and vitamin D supplement use with blood cell count based biomarkers of SIR, all-cause mortality, and cause-specific mortality (due to CVD, respiratory disease, total cancer as well as lung cancer), whereas the findings provide no evidence to support their association with LBP. The independent association of vitamin D deficiency and biomarkers of SIR with the mortality outcomes indicate that clinical interventions against both vitamin D deficiency and causes of systemic inflammation are needed if both conditions are present. Regarding vitamin D deficiency, routine testing of 25(OH)D concentrations by general practitioners and the appropriate intake of vitamin D supplement for those identified as vitamin D deficient or insufficient (25(OH)D < 50 nmol/L) is being recommended.

Translation of abstract (German)

Vitamin-D-Mangelzustände sind in der Allgemeinbevölkerung europäischer Länder weit verbreitet. Metaanalysen von Beobachtungsstudien und randomisierten kontrollierten Studien (RCT) stimmen im All¬gemeinen darin überein, dass die Wirkung von Vitamin D weit über die Knochengesundheit hinausgeht. Es besteht jedoch ein Mangel an real-world evidence-Studien. Ziel dieser Dissertation war es, die Zusammenhänge zwischen Vitamin-D-Mangel (definiert durch Serum-25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel (25(OH)D) < 30 nmol/L), -Insuffizienz (25(OH)D 30 - < 50 nmol/L) und Eigenangaben zu regelmäßiger Einnahme von Vitamin-D-Nahrungsergänzungsmitteln (NEM) mit der Mortalität und Schmerzen im un¬teren Rückenbe¬reich zu erheben. Darüber hinaus sollte untersucht werden, ob die Zusammenhänge zwi¬schen der Vita¬min-D-Exposition und Mortalität durch systemische Entzündungsreaktionen (SER) auf Krankheiten (z. B. Krebs) erklärt werden können. Um diese Ziele zu erreichen, wurden Daten der großen, prospektive UK Biobank ausgewertet. Von den eingeschlossenen 445.601 Teilnehmern gaben 4,3 % bzw. 20,4 % der Teilnehmer an, regelmäßig Vitamin D bzw. Multivitaminpräparate einzunehmen. Der Großteil der Teilnehmer hatte entweder einen Vitamin-D-Mangel (21,0 %) oder eine Vitamin-D-Insuffizienz (34,3 %). Insgesamt wurden 49 unabhän¬gige Determinanten des Vitamin-D-Mangels und auch 49 unabhängige Determinanten der Einnahme von Vitamin-D-NEM ermittelt. Cox-Regressionsmodelle, die für alle diese Determinanten adjustiert waren, zeigten, dass sowohl Vitamin-D-Mangel als auch -Insuffizienz stark mit der Gesamtmortalität, der Mortalität durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen, der Krebsmortalität und der Mortalität durch Atemwegserkrankungen assoziiert waren. Studienteilnehmer, die Vitamin-D-NEM regelmäßig einnahmen, wiesen eine um 10 % niedrigere Gesamtmortalität, eine um 11% niedrigere kardiovaskuläre Mortalität, eine um 11 % niedrigere Krebsmortalität und eine um 29 % niedrigere Mortalität aufgrund von Atemwegserkrankungen auf als Probanden, die keine Vitamin-D-NEM einnahmen. Lediglich der Zusammenhang mit der kardiovaskulären Mortalität war nicht statistisch signifikant. Die Wirksamkeit von Vitamin-D-NEM hinsichtlich einer Mortalitätsreduktion in der Allgemeinbevölkerung war damit in dieser real-world evidence-Studie ähnlich hoch wie in RCTs oder Meta-Analysen von RCTs. Bei der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen dem Vitamin-D-Status und der Einnahme von Vitamin-D-NEM mit der Sterblichkeit aufgrund von 18 Krebsarten wurde beobachtet, dass ein Vitamin-D-Mangel mit einer signifikant erhöhten Sterblichkeit bei 4 Krebsarten einhergeht: Magen-, Darm-, Lungen- und Prostatakrebs. Zudem war die Einnahme von Vitamin D-NEM mit einer geringeren Lungenkrebssterblichkeit assoziiert. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass ein Vitamin-D-Mangel mit ungünstigen Werten aller untersuchten 6 blutbildbasierten Biomarker für SER assoziiert war, nicht jedoch mit den 3 auf dem C-reaktiven Protein-basierenden Biomarkern für SER. Obwohl sowohl ein Vitamin-D-Mangel als auch die Biomarker für SER signifikant mit allen Mortalitätsendpunkten assoziiert waren, blieb die Stärke dieser Assoziationen unverändert, wenn Vitamin-D-Mangel und die Biomarker für SER in dasselbe Modell einbezogen wurden. Somit gibt es keine Belege für die Hypothese, dass eine SER auf dem kausalen Weg vom Vitamin-D-Mangel zur Mortalität liegt. Des Weiteren beschäftigte ich mich mit der Hypothese, ob ein niedriger Vitamin-D-Status eine Rolle bei Schmerzen im unteren Rücken spielt. Ein Vitamin-D-Mangel und die Einnahme von Vitamin-D-NEM waren in alters- und geschlechtsadjustierten Modellen querschnittlich mit diesen Rückenschmerzen assoziiert, jedoch in umfassend adjustierten Modellen waren diese Assoziationen nicht erkennbar. In Längsschnittanalysen waren sowohl der Vitamin-D-Mangel als auch die Einnahme von Vitamin-D-NEM in keinem Modell mit Schmerzen im unteren Rücken assoziiert. Dies spricht gegen eine Rolle von Vitamin D in der Ätiologie von Rückenschmerzen. Zusammenfassend verwendete diese Dissertation Daten der großen UK Biobank und fand Assoziationen zwischen dem Vitamin-D-Status und der Einnahme von Vitamin-D-NEM mit blutbildbasierten Biomarkern für SER, der Gesamtmortalität und der ursachenspezifischer Mortalität auf (aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Atemwegserkrankungen und Krebserkrankungen - insbesondere Lungenkrebs), wohingegen keine Assoziationen mit Schmerzen im unteren Rückenbereich gefunden wurden. Die unabhängigen Assoziationen von Vitamin-D-Mangel und Biomarkern für SER mit der Mortalität implizieren, dass klinische Interventionen sowohl gegen den Vitamin-D-Mangel als auch gegen die Ursachen von systemischen Entzündungen benötigt werden, wenn beide Konditionen vorliegen. Im Hinblick auf den Vitamin-D-Mangel wird eine routinemäßige Prüfung der 25(OH)D-Konzentration durch Allgemeinmediziner und die Einnahme von geeigneten Vitamin-D-NEM für Personen mit Vitamin-D-Mangel oder -Insuffizienz (25(OH)D < 50 nmol/L) empfohlen.