German Title: Immunkomplex-vermittelte Migration von Slan⁺ Nicht-Klassischen Monozyten

Preview

PDF, English Download (13MB) | Terms of use

Abstract

Immune complexes (ICs) are antibody-antigen complexes, which are constantly formed as part of the humoral immune response against pathogens, facilitating their recognition and clearance. However, when ICs are formed in large excess they can accumulate in the vasculature, tissues and organs and lead to severe pathology including inflammation, tissue damage and organ failure. The formation of ICs is a hallmark of the autoimmune disease systemic lupus erythematosus (SLE), in which the persistent formation of ICs from autoantibodies binding to self-antigen leads to severe chronic inflammation and organ dysfunction. The inflammatory cascade is initiated by immune cells recognizing the deposited ICs via Fcy-receptors, triggering additional immune cell recruitment, cellular activation and pro-inflammatory cytokine release, whereby the mechanisms leading to initial IC recognition and the involved cell types remain unclear.

This dissertation examines the mechanisms underlying the process of IC-induced migration of slan+ non-classical monocytes (SlanMo). SlanMo, a subset of non-classical monocytes, are known as intravascular, patrolling cells, which protect blood vessels. They exhibit a high Fcγ receptor diversity and expression, enabling them to uniquely respond to IC-mediated activation. The results in this work demonstrate that SlanMo show strong, FcyRIII-dependent binding affinity toward ICs and migrate in a very distinct migration pattern on immobilized ICs. During this unique process, SlanMo internalize and digest ICs. Additionally, SlanMo are attracted by and migrate toward ICs in a concentration-dependent and gradient-dependent manner, resembling chemotaxis. This finding is G protein-coupled receptor independent and solely observed in SlanMo, but not in other FcyR-expressing immune cells. It represents a novel mechanism of immune cell recruitment and enables SlanMo to potentially act as first responders in IC-mediated disease, such as SLE.

Transcriptomic profiling of SlanMo revealed that migration on immobilized ICs triggers a distinct gene expression program in SlanMo, characterized by the upregulation of gene sets associated with SLE and protein digestion. These results suggest an important role in immune responses, with a focus on SLE and the clearance of ICs.

This work integrates into the broader understanding of non-classical monocyte biology by highlighting their unique capability and response to ICs. Previous studies have identified mostly anti-inflammatory functions of NCMs, and this work emphasizes their potential role as early responders to ICs and potential scavengers who remove deposited ICs. The notion of IC-induced chemotaxis resembles a completely new principle in cell recruitment to inflammatory sites, bridging gaps in the current literature. By linking SlanMo behavior to SLE pathogenesis, this dissertation provides new insights into potential therapeutic strategies targeting Fcγ receptors to modulate NCM activity in IC-mediated diseases.

Translation of abstract (German)

Immunkomplexe (IKs) sind Antikörper-Antigen Komplexe, die stetig während der humoralen Immunantwort gebildet werden, um Pathogene zu erkennen und zu eliminieren. Kommt es jedoch zu vermehrter Bildung solcher Protein Aggregate, können sich diese in Blutgefäßen, Gewebe und Organen ablagern und zu schweren Entzündungen und Gewebeschäden führen. Die Entstehung von IKs ist ein Hauptmerkmal der Autoimmunkrankheit Systemischer Lupus erythematodes (SLE), bei welcher die kontinuierliche Bildung von IKs durch die Bindung von Autoantikörpern an körpereigene Proteine zu schweren chronischen Entzündungen führt. Diese Inflammation wird von Immunzellen eingeleitet, die mittels ihrer Fcy-Rezeptoren durch IKs aktiviert werden, dadurch weitere Immunzellen rekrutieren und pro-inflammatorische Zytokine ausschütten. Die Mechanismen und Zelltypen, die zur Erkennung der IKs führen sind dabei noch nicht ausreichend erforscht. Diese Arbeit untersucht das Phänomen der IK-vermittelten Migration von slan+ nicht-klassischen Monozyten (SlanMo). SlanMo sind am Endothel patrouillierende Leukozyten, die für ihre protektiven Eigenschaften von Blutgefäßen bekannt sind. Sie exprimieren eine hohe Anzahl und Vielfalt von Fcy-Rezeptoren, was es ihnen ermöglicht auf besondere Weise mit IKs zu interagieren. Die Ergebnisse dieser Thesis zeigen, dass SlanMo IKs sehr stark im Vergleich zu anderen Zellen binden und immobilisierte IKs ein einzigartiges Migrationsverhalten in SlanMo induzieren. Während dieser Migration werden die IKs internalisiert und verdaut. Außerdem konnte gezeigt werden, dass SlanMo durch IKs angelockt werden und dadurch zu einer höheren Konzentration von IKs migrieren. Dieser Prozess ist konzentrationsabhängig und findet, sehr ähnlich zur Chemotaxis, nur statt, wenn ein Gradient von IKs vorliegt. Er verläuft unabhängig von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und stellt eine völlig neue Art der Rekrutierung von Immunzellen dar, die möglicherweise eine große Rolle in IK-vermittelten Krankheiten wie SLE spielt. Transkriptom Analysen von SlanMo konnten zeigen, dass durch die Migration auf IKs vor allem Gene, die mit SLE und dem Verdau von Proteinen assoziiert sind, hochreguliert werden. Diese Ergebnisse lassen auf eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von SLE und der Beseitigung von IKs schließen. Die Resultate dieser Arbeit tragen zum besseren Verständnis der Rolle von nicht-klassischen Monozyten bei SLE bei. Frühere Studien ergaben, dass sie überwiegend anti-inflammatorische Funktionen haben. Diese Arbeit deutet auf eine Beteiligung bei SLE durch frühe Erkennung von und gerichteter Migration zu IKs hin. Die Idee der Chemotaxis zu Immunkomplexen stellt ein völlig neues Prinzip der Zellrekrutierung zu Entzündungsherden dar. Außerdem wird auf einen potenziellen Mechanismus zur Beseitigung von Immunkomplexen hingewiesen. Durch die Untersuchung von SlanMo-IK Interaktionen liefert diese Dissertation neue Ansatzpunkte für therapeutische Strategien, um die Aktivität von nicht-klassischen Monozyten in IK-vermittelten Krankheiten wie SLE zu beeinflussen.