German Title: Das Potenzial einer Vitamin-D-Supplementierung zur Verbesserung der Prognose von Darmkrebspatienten: Die Rolle von Vitamin D bei der Entzündungsmodulation

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Abstract

Low vitamin D status, measured by serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D], is common in the post-operative period among CRC patients and is associated with poor long-term prognosis. Moreover, elevated post-operative systemic inflammation is strongly linked to long term adverse outcomes in CRC patients. Pre-clinical and to some extent clinical evidence suggest that calcitriol, the most active form of vitamin D, can modulate immune-inflammatory response. I explored the potential role of vitamin D supplementation (VIDS) in modulating inflammatory response towards improving the prognosis of CRC patients undergoing surgery. I assessed the prognostic value of post-operative vitamin D status on long-term CRC survival outcomes and examined the role of the vitamin D receptor Cdx2 genotype in a cohort of 2819 CRC patients. Patients with deficient vitamin D status [25(OH)D < 30nmol/L] had significantly shorter survival than those with insufficient or sufficient status [25(OH)D ≥ 30nmol/L]. These associations were particularly evident in patients with the GG genotype of Cdx2, but not in those with the AA/AG genotype. These results suggest that post-operative vitamin D status is a potentially modifiable prognostic factor among CRC patients, especially for carriers of the GG Cdx2 genotype. Future randomized clinical trials (RCTs) should assess the efficacy of tailored VIDS to improve vitamin D status as well as clinical outcomes among CRC patients with low 25(OH)D. Such interventions should also evaluate the efficacy of VIDS among patient subgroups by vitamin D Cdx2 genotype. In a follow-up project, I conducted a meta-analysis of RCTs involving 592 patients with cancer or precancerous lesions to evaluate the effects of VIDS on systemic inflammatory biomarkers. The results showed a significant reduction in serum tumor necrosis factor-alpha levels. VIDS also showed potentially large effects on reducing serum interleukin-6 (IL-6) and small effects on reducing C-reactive protein levels, although these were not statistically significant. Despite the limited number of small and variable-quality studies, the results support the hypothesis that VIDS may provide anti-inflammatory benefits to patients with cancer or precancerous lesions. Further high-quality RCTs are needed, with larger patient numbers and tailored VIDS dosage regimens over extended intervention periods. The design of such future studies should also take into account factors that determine VIDS efficacy, such as baseline vitamin D status and potential interactions with genetic and clinical factors. Finally, I assessed the effects of personalized VIDS on post-operative systemic inflammatory biomarkers in CRC patients with low vitamin D status in a RCT. In 126 CRC patients with serum 25(OH)D levels <60 nmol/L, an initial personalized loading dose, followed by 2000 IU of VIDS daily for 12 weeks showed significant increases in serum 25(OH)D and substantial decreases in serum IL-6 levels compared to the placebo group. Although reductions in interferon-gamma and matrix metalloproteinase-1 were observed, they were not statistically significant. Additional exploratory analyses suggested that VIDS might lower serum levels of pro-inflammatory biomarkers CUB domain-containing protein 1, C-X-C motif chemokine 11, and C-X-C motif chemokine 6, warranting further investigation. Overall, personalized VIDS can correct vitamin D deficiency and attenuate pro-inflammatory responses in CRC patients with low serum 25(OH)D levels. Given the high prevalence of vitamin D inadequacy among operable CRC patients and its association with poor clinical outcomes, routine clinical screening for vitamin D inadequacy and personalized VIDS may be a promising approach to improve patient outcomes. Besides bone and muscle health, VIDS can provide additional benefits as a supportive anti-inflammatory therapy for CRC patients undergoing surgery. Ultimately, personalized VIDS could enhance long-term prognosis and quality of life, offering a cost-effective, safe, and widely available option. In addition, this dissertation highlights the connection between vitamin D, systemic inflammation, and CRC prognosis, paving the way for possible new therapeutic and preventive strategies to improve patient prognosis.

Translation of abstract (German)

Ein niedriger Vitamin-D-Status, der anhand von 25-Hydroxyvitamin D [25(OH)D] im Serum gemessen wird, ist bei Darmkrebs-Patienten in der postoperativen Phase häufig anzutreffen und wird mit einer schlechten Langzeitprognose in Verbindung gebracht. Darüber hinaus steht eine erhöhte postoperative systemische Entzündung in engem Zusammenhang mit einer schlechten Langzeitprognose bei Darmkrebs-Patienten. Präklinische und zu einem gewissem Grad auch klinische Evidenz legen nahe, dass Calcitriol, die aktivste Form von Vitamin D, die Immunantwort auf Entzündungen modulieren kann. Ich untersuchte die mögliche Rolle einer Vitamin-D-Supplementierung (VIDS) bei der Modulation der Entzündungsreaktion zur Verbesserung der Prognose von Darmkrebs-Patienten, die sich einer Operation unterzogen. Ich bewertete den prognostischen Wert des postoperativen Vitamin-D-Status für das langfristige Überleben von Darmkrebs und untersuchte die Rolle des Genotyps des Vitamin-D-Rezeptors Cdx2 in einer Kohorte von 2819 Darmkrebspatienten. Patienten mit mangelhaftem Vitamin-D-Status [25(OH)D < 30nmol/L] hatten ein deutlich kürzeres Überleben als Patienten mit unzureichendem oder ausreichendem Status [25(OH)D ≥ 30nmol/L]. Diese Assoziationen waren besonders deutlich bei Patienten mit dem GG-Genotyp von Cdx2, aber nicht bei denen mit dem AA/AG-Genotyp. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der postoperative Vitamin-D-Status ein potenziell modifizierbarer prognostischer Faktor bei CRC-Patienten ist, insbesondere bei Trägern des GG-Cdx2-Genotyps. Künftige randomisierte klinische Studien (RCTs) sollten die Wirksamkeit maßgeschneiderter VIDS zur Verbesserung des Vitamin-D-Status sowie der klinischen Ergebnisse bei Darmkrebs-Patienten mit niedrigem 25(OH)D untersuchen. Solche Interventionen sollten auch die Wirksamkeit von VIDS bei Patientenuntergruppen nach Vitamin-D-Cdx2-Genotyp untersuchen. In einem Folgeprojekt führte ich eine Meta-Analyse von RCTs mit 592 Patienten mit Krebs oder Krebsvorstufen durch, um die Auswirkungen von VIDS auf systemische Entzündungsbiomarker zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Senkung der Serumspiegel des Tumor-Nekrose-Faktors-alpha. VIDS zeigte auch potenziell große Auswirkungen auf die Senkung des Serum-Interleukin-6 (IL-6) und geringe Auswirkungen auf die Senkung des C-reaktiven Proteins, obwohl diese statistisch nicht signifikant waren. Trotz der begrenzten Anzahl kleiner Studien von unterschiedlicher Qualität stützen die Ergebnisse die Hypothese, dass VIDS bei Patienten mit Krebs oder Krebsvorstufen entzündungshemmend wirken kann. Weitere qualitativ hochwertige RCTs mit einer größeren Patientenzahl und maßgeschneiderten VIDS-Dosierungsschemata über längere Interventionszeiträume sind erforderlich. Bei der Planung solcher zukünftiger Studien sollten auch Faktoren berücksichtigt werden, die für die Wirksamkeit von VIDS ausschlaggebend sind, wie zum Beispiel der Vitamin-D-Status im Ausgangszustand und mögliche Wechselwirkungen mit genetischen und klinischen Faktoren. Schließlich habe ich die Auswirkungen von personalisiertem VIDS auf postoperative systemische Entzündungsbiomarker bei Darmkrebs-Patienten mit niedrigem Vitamin-D-Status in einem RCT untersucht. Bei 126 Darmkrebs-Patienten mit einem Serum-25(OH)D-Spiegel <60 nmol/L führte eine initiale personalisierte Vitamin D Aufsättigung, gefolgt von der täglichen Gabe von 2000 IE VIDS über einen Zeitraum von 12 Wochen zu einem signifikanten Anstieg des Serum-25(OH)D-Spiegels und zu einer deutlichen Senkung des Serum-IL-6-Spiegels im Vergleich zur Placebogruppe. Obwohl eine Verringerung von Interferon-gamma und Matrix-Metalloproteinase-1 beobachtet wurde, war sie statistisch nicht signifikant. Zusätzliche explorative Analysen deuteten darauf hin, dass VIDS die Serumspiegel der proinflammatorischen Biomarker CUB domain-containing protein 1, C-X-C motif chemokine 11 und C-X-C motif chemokine 6 senken könnte, was weitere Untersuchungen rechtfertigt. Insgesamt kann personalisierte VIDS bei CRC-Patienten mit niedrigem 25(OH)D-Serumspiegel einen Vitamin-D-Mangel korrigieren und proinflammatorische Reaktionen abschwächen. In Anbetracht der hohen Prävalenz von Vitamin-D-Mangel bei operablen Darmkrebs-Patienten und des Zusammenhangs mit schlechten klinischen Ergebnissen könnte ein routinemäßiges klinisches Screening auf Vitamin-D-Mangel und personalisierte VIDS ein viel versprechender Ansatz sein, um die Ergebnisse der Patienten zu verbessern. Neben der Knochen- und Muskelgesundheit kann VIDS als unterstützende entzündungshemmende Therapie für Darmkrebspatienten, die sich einer Operation unterziehen, zusätzliche Vorteile bieten. Letztendlich könnte personalisierte VIDS die Langzeitprognose und die Lebensqualität verbessern und eine kosteneffiziente, sichere und allgemein verfügbare Option darstellen. Darüber hinaus unterstreicht diese Dissertation den Zusammenhang zwischen Vitamin D, systemischer Entzündung und Darmkrebs-Prognose und ebnet den Weg für mögliche neue therapeutische und präventive Strategien zur Verbesserung der Patientenprognose.