German Title: Identifizierung neuartiger Keimbahnvarianten, die mit dem Risiko für Bauchspeicheldrüsenkrebs assoziiert sind, unter Verwendung genomweiter Studien

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Abstract

Pancreatic cancer, whose most common form is pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), is one of the most aggressive and fatal cancers, with minimal progress in early detection and treatment. While genome-wide association studies (GWAS) have identified several common germline variants, a large proportion of PDAC heritability remains unexplained. In this thesis project, I applied post-GWAS and secondary analysis strategies to uncover novel genetic risk factors, specifically focusing on regulatory regions, rare variants, and genes involved in cognition network. In the first part of the study, I explored polymorphisms in transcription factor binding sites (TFBS) and enhancers. Through meta-analyses across independent cohorts, I identified rs2472632 near CCDC34 as a candidate regulatory variant, supported by enhancer signals and transcription factor motif overlap. This finding highlights a potential mechanism of PDAC risk originating from non-coding genomic elements. The second part of the project focused on genome-wide rare variant association analyses. Using both annotation-weighted and unweighted gene-based tests, I discovered significant associations in several genes, including RIPK2, PTPRT, CLU, and PARD3, that are functionally linked to cell signaling, immune regulation, and epithelial structure. These genes provide promising leads for understanding the role of rare germline variation in PDAC. Finally, I investigated a novel hypothesis connecting cognition-related genes to PDAC risk. I identified significant associations in genes such as RP11-255M2.3, LGR4, RORA and LINC00907 across two large datasets. This supports the intriguing possibility that neurogenetic factors may contribute to cancer susceptibility through stress response or neuroendocrine regulation. By combining large-scale datasets with advanced post-GWAS methods, this thesis reveals overlooked layers of genetic risk in PDAC. Despite challenges such as dataset heterogeneity and replication of rare variants, the findings offer new perspectives and lay the groundwork for future functional and translational studies in cancer genomics.

Translation of abstract (German)

Bauchspeicheldrüsenkrebs, dessen häufigste Form das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist, gehört zu den aggressivsten und tödlichsten Krebserkrankungen, mit bislang nur geringen Fortschritten bei Früherkennung und Behandlung. Während genomweite Assoziationsstudien (GWAS) mehrere häufige Keimbahnvarianten identifiziert haben, bleibt ein großer Teil der PDAC-Erblichkeit ungeklärt. In diesem Dissertationsprojekt wendete ich Post-GWAS- und Sekundäranalyse-Strategien an, um neue genetische Risikofaktoren zu identifizieren, wobei ich mich auf regulatorische Regionen, seltene Varianten und Gene des Kognitionsnetzwerks konzentrierte. Im ersten Teil der Studie untersuchte ich Polymorphismen in Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen und Enhancern. Durch Metaanalysen in unabhängigen Kohorten identifizierte ich rs2472632 nahe CCDC34 als potenzielle regulatorische Variante, die durch Enhancer-Signale und die Überlappung von Transkriptionsfaktor-Motiven gestützt wird. Dieser Befund weist auf einen möglichen Mechanismus hin, bei dem nicht-kodierende genomische Elemente das PDAC-Risiko beeinflussen. Im zweiten Teil führte ich genomweite Assoziationsanalysen seltener Varianten durch. Mit annotationsgewichteten und ungewichteten genbasierten Tests entdeckte ich signifikante Assoziationen in RIPK2, PTPRT, CLU und PARD3, die funktionell mit Zell-Signalwegen, Immunregulation und epithelialer Struktur verknüpft sind. Diese Gene liefern vielversprechende Ansatzpunkte für das Verständnis der Rolle seltener Keimbahnvarianten bei PDAC. Abschließend verfolgte ich eine neuartige Hypothese, die Gene mit Bezug zur Kognition mit dem PDAC-Risiko verbindet. Ich identifizierte bedeutende Assoziationen in LGR4, RP11-255M2.3, RORA und LINC00907 in zwei großen Datensätzen. Diese Ergebnisse unterstützen die Möglichkeit, dass neurogenetische Faktoren über Stressantworten oder neuroendokrine Regulation zur Krebsanfälligkeit beitragen könnten. Durch die Kombination großer Datensätze mit modernen Post-GWAS-Methoden deckte ich übersehene genetische Risikofaktoren auf und schuf eine Grundlage für zukünftige funktionelle und translationale Studien in der Krebsgenomik.