German Title: Beurteilung von Defekten in der homologen Rekombinationsreparatur mittels eines zusammengesetzen Biomarkers

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Abstract

Homologous recombination repair (HRR) deficiency (HRD) creates a therapeutic vulnerability in cancer, exploitable by PARP inhibitors (PARPi). However, current HRD biomarkers are often limited in patient identification due to their BRCA1/2-centric view or high input requirements. A widely applicable composite biomarker is crucial for improving selection for HRD-targeted therapies across diverse cancers.

This study analyzed HRD in 739 patients from two precision oncology cohorts, including many rare entities. Germline and somatic variants in 182 HRR-associated genes were characterized, including their zygosity, and consequential genomic patterns such as mutational signature 3 exposure and HRD-LOH/LST events. This HRD landscape analysis revealed complex HRD feature relationships, including HRR gene alterations beyond BRCA1/2 strongly associated with genomic patterns, and a strong influence of zygosity and cancer entity. No individual criterion was capable of fully capturing this complexity.

Consequentially, the broadly applicable TOP-ART score biomarker was developed, informed by the HRD landscape analysis, combining germline and somatic variants, genomic instability, and mutational signature 3 into a composite scoring schema.

The TOP-ART score effectively captures the observed complexities and discordant signals and predicts the HRD status based on a rigorously defined positivity threshold. It classified 38% of the cohort as TOP-ART positive, including patients across all 20 entity baskets.

Functional validation on 46 patient-derived cancer models showed TOP-ART positivity significantly correlated with higher PARPi sensitivity. Compared to two established biomarkers HRDetect/CHORD, the TOP-ART score showed superior drug sensitivity prediction and identified more HRD-positive cases, especially in non-breast cancers.

Exploratory analyses suggest insightful trajectories into methylation analysis, signature set expansion, and characterization of signal dynamics. The prospective clinical evaluation in the TOP-ART trial will elude the potential of the TOP-ART score to improve patient selection for HRD-targeted therapies.

Translation of abstract (German)

Ein Defekt der homologen Rekombinationsreparatur (HRR-Defizienz, HRD) erzeugt eine durch PARP-Inhibitoren (PARPi) nutzbare therapeutische Schwachstelle in Krebszellen. Aktuelle HRD-Biomarker, oft auf BRCA1/2 fokussiert, schränken jedoch die Patientenidentifizierung, teils durch spezifische Datenanforderungen, ein. Ein breit anwendbarer, zusammengestzer Biomarker ist wichtig zur verbesserten, entitätsübergreifenden Patientenauswahl für HRD-zielgerichtete Therapien.

Diese Studie analysierte HRD bei 739 Patienten aus Präzisionsonkologie-Kohorten, einschließlich vieler seltener Entitäten. Charakterisiert wurden Keimbahn- und somatische Varianten in 182 HRR-assoziierten Genen (inkl. Zygotie) sowie resultierende genomische Muster wie Mutationssignatur 3-Exposition und HRD-LOH/LST-Ereignisse. Die Analyse der HRD-Landschaft zeigte komplexe Merkmale wie HRR-Genveränderungen jenseits von BRCA1/2, die stark mit genomischen Mustern assoziiert sind und signifikant durch Zygotie und Krebsentität beeinflusst werden.

Da kein einzelnes Kriterium diese Komplexität erfasste, wurde der breit anwendbare TOP-ART-Score entwickelt. Er integriert Keimbahn- und somatische Varianten, genomische Instabilität und Mutationssignatur 3 in einem zusammengesetzten Bewertungsschema.

Der TOP-ART-Score erfasst Komplexitäten sowie diskordante Signale und prognostiziert den HRD-Status anhand eines rigoros definierten Schwellenwerts. Er klassifizierte 38% der Kohorte als TOP-ART-positiv, über alle 20 Entitätsgruppen hinweg.

Die funktionelle Validierung an 46 Patienten stammenden Krebsmodellen zeigte eine signifikante Korrelation von TOP-ART-Positivität mit höherer PARPi-Sensitivität. Verglichen mit den etablierten Biomarkern HRDetect und CHORD zeigte der TOP-ART-Score eine überlegene Medikamentensensitivitätsprognose und identifizierte mehr HRD-positive Fälle, v.a. bei Nicht-Brustkrebs-Tumoren.

Explorative Analysen zeigen Wege für Methylierungsanalysen, Signatur-Set-Erweiterungen und die Charakterisierung der Signaldynamik auf. Die prospektive klinische Evaluierung in der TOP-ART-Studie wird das Potenzial des Scores zur verbesserten Patientenauswahl für HRD-zielgerichtete Therapien verdeutlichen.