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Relevant Aspects of Roller Compaction covering the Impact of Excipients, Milling Devices, Fines and Feasibility Prediction

Farrenkopf, Jochen

German Title: Relevante Aspekte der Walzenkompaktierung betreffend Einfluss der Hilfsstoffe, Zerkleinerung, Feinanteil und Machbarkeitsvorhersage

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Abstract

Roller compaction is a dry granulation technology, used to overcome unfavorable physical properties of powders and APIs, such as poor flow, low and/or inhomogeneous bulk density or segregation/floating of powder blends. Associated with many advantageous properties, one of the major roller compaction drawbacks is the potential for relatively high amounts of fine particles < 0.1 mm after milling of the ribbons – they can partially disintegrate into their primary particles. For eight blends with different amounts of fine, medium and coarse granules fractions it could be shown that the flow properties of the blends as well as the tablets tensile strength significantly suffered from the presence of roller compacted fines. Higher amounts of fines (45% and 60%) surprisingly over-compensated this effect: now the high number of particles and their large surface area appears to be predominant – despite the poor flow. The best tensile strength data derived from the medium fraction 0.1 - 1.0 mm: the wide variety of smaller and larger particles with good flow properties easily aligns during filling and compression phase. For the coarse particles 1.0 - 1.25 mm, their limited specific surface area and therefore reduced ability to establish interparticular bindings has minor negative impact on the blends compressibility. For gentle milling of the ribbons, four different milling devices as well as their settings (different sieve screen sizes and types, rotors, rotor speeds, rotor/sieve distances, etc) were evaluated: the integrated Gerteis granulator with newly modified sieve housing delivered the best results, whereas for smaller ribbons quantities also the independently driven Frewitt mill GLA_ORV prove to be a viable option. Low amounts of dry binders (PEG 1500 and 4000, PVP K30, PVP/VA copolymer, HPC) were added to the standard formulation MCC to reduce fines after milling: for this purpose and for batch variability during milling already 3% PEG 1500 had a positive impact, but tablets crushing strength dropped by 20%. 9% PVP K30 is required for fines reduction by 6.1%, the best overall result; however, tablets disintegration time is higher. To learn more about excipients for roller compaction, compression trials were performed with pure excipients and rather formulation-like 1:1 blends with MCC. The objective was to get information about the manufacturing methods comparability (direct tabletting vs. roller compaction/tabletting vs. texture analyzer, TA) and the extend of their predictability. The tablet’s crushing strength of each formulation is calculated by using the slope’s formula for data standardization and direct comparison in a metric ranking order, like for the three different sets of TA data. The direct tabletting data prove to be predictable with a relatively high probability from TA compression of powders. To a limited extend this is also valid for prediction of roller compaction feasibility, using direct tabletting trials as well as the three TA characterization systems. Here the TA compression of powders is preferred if only a limited amount of material is available. If time is more critical than material availability, a roller compaction trial should be considered in order to manufacture a few intact ribbons at different compaction force levels: milling and tabletting of the ribbons can be skipped by assessing the ribbons properties with the TA. Looking into the excipients, MCC of adequately small d50 (type Avicel PH 101) reaches the best scores for direct tabletting and roller compaction / tabletting and justifies being the basic ingredient of roller compaction formulations. In contrast to that, the much larger particles of Avicel PH 200 are not appropriate for this process. Despite its poor performance as pure excipient in direct tabletting and roller compaction / tabletting, Tablettose 70 shows unexpectedly good results in the 1:1 blend with Avicel PH 101, so this combination can be considered for formulation development. Less suited are, mannitol (type Pearlitol SD 200) and pregelatinized starch (type Cerestar 93000) do not seem to be well suited for roller compaction purposes, but the latter can help as tablet disintegration aid in low proportions.

Translation of abstract (German)

Bei der Walzenkompaktierung handelt es sich um ein Trockengranulationsverfahren zur Verbesserung ungünstige Wirkstoff- oder Rezeptureigenschaften, wie z.B. schlechtes Fließen, niedrige und/oder inhomogene Schüttdichte oder Segregation/Aufschwimmen von Rezepturbestandteilen. Trotz vieler Vorteile besteht die Gefahr eines relativ hohen Feinanteils < 0,1 mm nach dem Aufmahlen der Schülpen – sie können teilweise zurück in ihre Primärpartikel zerfallen. Es konnte bei acht Mischungen aus feinen, mittleren und groben Granulatfraktionen gezeigt werden, dass sich die Fließeigenschaften sowie die Bruchfestigkeit der Tabletten signifikant durch den Zusatz von walzenkompaktiertem Feinanteil verschlechtert. Bei Zusatz größerer Mengen Feinanteils (45% bzw. 60%) wird dies für die Bruchfestigkeit der Tabletten überraschenderweise überkompensiert: nun scheint die hohe Anzahl der Partikel und ihre hohe Oberfläche vorherrschend zu sein – trotz ihrer schlechten Fließeigenschaften. Die mittlere Korngrößenfraktion 0,1 - 1,0 mm lieferte die beste Werte: der weitgefächerte Bereich kleinerer und größerer, gut fließender Partikel richtet sich während Füllung der Matrize und der Verpressung leicht aus; die geringere spezifische Oberfläche der groben Granulat¬fraktion 1,0 - 1,25 mm limitiert die Ausbildung interpartikulärer Bindungen und reduziert somit geringfügig die resultierende Bruchfestigkeit der Tabletten. Zum schonenden Aufmahlen der Schülpen wurden vier verschiedene Siebmaschinen, sowie einfluss¬nehmende Parameter (Siebmaschenweiten und -typen, Rotoren, Rotorgeschwindigkeiten, Rotor/Sieb-Abstände etc) untersucht: der integrierte Gerteis Granulator mit neuem Siebgehäuse lieferte die besten Ergebnisse, doch für geringe Schülpenmengen ist auch die unabhängig zu betreibende Frewitt GLA_ORV geeignet. Es wurden geringe Mengen von fünf Trockenbindemitteln (PEG 1500 und 4000, PVP, PVP/VA Copolymer, HPC) zur Standardformulierung MCC gegeben, um den entstehenden Feinanteil zu vermindern: hierfür und bei der Chargenvariation beim Aufmahlen zeigten schon 3% PEG 1500 einen positiven Einfluss, doch die Tabletten-Bruchfestigkeit fiel um 20% ab. Das insgesamt beste Ergebnis zeigte sich bei Zusatz von 9% PVP (Feinanteils minus 6,1%), allerdings verlängert sich hierbei die Zerfallsdauer der Tabletten deutlich. Um mehr Erfahrungen über Hilfsstoffe bei der Walzenkompaktierung zu sammeln, wurden Tablettier¬versuche der reinen Hilfsstoffe sowie formulierungsähnlichen 1:1 Mischungen mit MCC durchgeführt. Hierbei sollten die Daten der Herstellverfahren (Direkttablettierung vs. Walzenkompaktierung vs. TA) verglichen werden, sowie das mögliche Ausmaß ihrer gegenseitigen Übertragbarkeit. Die Bruchfestig¬keitswerte der einzelnen Formulierungen wurden standardisiert aus der Steigung der Ausgleichs¬geraden berechnet und zur direkten Vergleichbarkeit (ebenso wie die drei unterschiedlich generierten TA Datensätze) gemäß ihres Ergebnisses bewertet und eingestuft. Bei Verpressung am TA zeigen die Ergebnisse eine hohe Übereinstimmung mit den Direkttablettierungsdaten. Eine Vorhersage der Eignung für die Walzenkompaktierung ist auf Basis der Direkttablettierungsdaten sowie der drei TA Datensätze nur begrenzt möglich. Hierbei ist die Verpressung von Pulvern am TA zu bevorzugen, falls nur geringe Materialmengen zur Verfügung stehen. Falls statt dessen die Zeit der begrenzende Faktor ist, käme ein Kompaktierungsversuch in Frage, um einige Schülpenstücke bei verschiedenen Druckeinstellungen herzustellen: bei Untersuchung der Schülpeneigenschaften mit dem TA entfällt Aufmahlen und Tablettieren der Schülpen. Bei den Hilfsstoffen erzielt MCC mit ausreichend kleinem d50-Wert (verwendeter Typ: Avicel PH 101) die besten Ergebnisse bei Direkttablettierung sowie Walzenkompaktierung / Tablettierung und bestätigt somit seine Eingung als Standardhilfsstoff bei der Walzenkompaktierung. Die deutlich größeren Partikel von Avicel PH 200 sind hingegen für diesen Prozess ungeeignet. Trotz der schlechten Datenlage reiner Tablettose 70 bei Direkttablettierung sowie Walzenkompaktierung / Tablettierung zeigte die 1:1 Mischung mit Avicel PH 101 überraschenderweise gute Ergebnisse – somit kann diese Kombination sinnvoll bei der Formulierungsentwicklung eingesetzt werden. Weniger geeignet sind Mannitol (Typ Pearlitol SD 200) und vorverkleisterte Stärke (Typ Cerestar 93000), aber letztere kann als niedrig dosierter Rezepturbestandteil den Tablettenzerfall unterstützen.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Fricker, Prof. Dr. Gert
Date of thesis defense: 20. October 2009
Date Deposited: 07. Jan 2010 14:19
Date: 2009
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Institute of Pharmacy and Molecular Biotechnology
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Granulation, Pharmazeutischer Hilfsstoff, Mahlen
Uncontrolled Keywords: Walzenkompaktierung , Feinanteil , Vorhersag , Texture Analyzerroller compaction , excipient , fines , prediction , Texture Analyzer
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