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Multiscale Modeling of Bacterial Chemotaxis

Vladimirov, Nikita

German Title: Multi-Skalen Modellierung der bakteriellen Chemotaxis

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Abstract

One of the central questions of modern systems biology is the role of microscopic parameters of a single cell in the behavior of a cell population. Multiscale models help to address this problem, allowing to understand population behavior from the information about single-cell molecular components and reactions. This goal requires models that are sufficiently detailed to capture central intracellular processes, but at the same time enable simulation of entire cell populations. In this work a novel multiscale (hybrid) model is presented, which describes chemotactic Escherichia coli bacterium by a combination of heterogeneous mathematical approaches in one platform: rapid-equilibrium (algebraic) models, ordinary differential equations, and stochastic processes. The multiscale approach is based on time-scale separation of key reactions. The resulting model of chemotactic bacterium describes signal processing by mixed chemoreceptor clusters (MWC model), adaptation through methylation, running and tumbling of a cell with several flagellar motors. The model is implemented in a program RapidCell. It outperforms the present simulation software in reproducing the experimental data on pathway sensitivity, and simulates bacterial populations in a computationally efficient way. The model was used to investigate chemotaxis in different gradients. A theoretical analysis of the receptor cluster (MWC) model suggested a new, constant-activity type of gradient to systematically study chemotactic behavior of bacteria in silico. Using the unique properties of this gradient, it is shown that the optimal chemotaxis is observed in a narrow range of CheA kinase activity, where concentration of the response regulator CheYp falls into the operating range of flagellar motors. Simulations further confirm that the CheB phosphorylation feedback improves chemotactic efficiency in a number of gradients by shifting the average CheYp concentration to fit the motor operating range. Comparative simulations of motility in liquid and porous media suggest that adaptation time required for optimal chemotaxis depends on the medium. In liquid medium, the variability in adaptation times among cells may be evolutionary favourable to ensure co-existence of subpopulations that will be optimally tactic in different gradients. However, in a porous medium (agar) such variability appears to be less important, because agar structure poses mainly negative selection, against subpopulations with low levels of adaptation enzymes. A detailed model of cell motion predicts existence of an additional mechanism of gradient navigation in E. coli. Based on the experimentally observed dependence of cell tumbling angle on the number of clockwise-rotating motors, the model suggests that not only the tumbling frequency, but also the angle of reorientation during a tumble depends on the swimming direction along the gradient. Although the difference in mean tumbling angles up and down the gradient predicted by the model is small, it results in a dramatic enhancement of the cellular drift velocity along the gradient. This result demonstrates a new level of optimization in E. coli chemotaxis, which arises from collective switching of several flagellar motors and a resulting fine tuning of tumbling angle. Similar strategy is likely to be used by other peritrichously flagellated bacteria, and indicates a yet another level of evolutionary optimization in bacterial chemotaxis. Concluding, multiscale models as the one presented here can be an important research instrument for understanding the cell behavior. They reflect the most important experimental knowledge about the biological system, and allow to carry out computational experiments of high complexity, which may be too complicated for experimental trials. Currently, there is abundant experimental data on signal transduction in living organisms, but there is no general mathematical framework to integrate heterogeneous models over the wide range of scales present in most biological systems. This thesis is a new stone in the work aimed to "bridge the scales" in biology.

Translation of abstract (German)

Multi-Skalen Modellierung und Simulation in der Biologie sind notwendig, um zelluläre Funktionalität auf der Basis molekularer Komponenten und Reaktionen zu verstehen. Dazu sind mathematische Modelle erforderlich, die intrazelluläre Prozesse hinreichend detailliert beschreiben, gleichzeitig aber effizient numerische Simulationen von ganzen Zellpopulationen erlauben. Zu diesem Zweck wird in dieser Arbeit ein multiskaliges Hybrid-Modell entwickelt, welches die Chemotaxis bei Escherichia coli Bakterien beschreibt. Das Modell vereinigt klassische heterogene mathematische Ansätze zur Modellierung: schnelle Gleichgewichtsannahmen (algebraische Gleichungen) auf der Basis von Zeitskalenseparation, gewöhnliche Differentialgleichungen und stochastische Prozesse. Das resultierende Gesamtmodell der bakteriellen Chemotaxis beschreibt die Signalprozessierung auf der Basis von gemischten Clustern von Chemorezeptoren (MWC Modell), Adaptation durch Rezeptormethylierung, sowie Translationsbewegung und Taumeln der Zellen gesteuert durch mehrere Flagellenmotoren. Das Modell wird im Softwarepaket RapidCell implementiert. Die Software verbessert bestehende Chemotaxis-Modelle signifikant hinsichtlich Reproduzierbarkeit experimenteller Daten und numerischer Effizienz. Mit Hilfe des in dieser Arbeit entwickelten Multi-Skalen Modells wird die Chemotaxis bei E. coli in verschiedenen Gradienten untersucht. Eine theoretische Analyse des Rezeptorclustermodells (MWC) ergibt einen neuartigen Gradienten “konstanter Aktivität”, der sich besonders zur systematischen in silico Studie von chemotaktischen Bakterien eignet. Mit Hilfe der speziellen Eigenschaften dieses Gradienten wird gezeigt, dass optimale Chemotaxis in einem engen Aktivitätsbereich der CheA Kinase beobachtet wird, für den die Konzentration des Regulatorproteins CheYp im Operationsbereich des Flagellenmotors liegt. Simulationen bestätigen weiterhin, dass Feedback-Regulation durch CheB Phosphorylierung die Chemotaxiseffizienz verbessert, indem die mittlere CheYp-Konzentration in den Operationsbereich des Motors verschoben wird. Vergleichende Simulationen der Bakterienmotilität in Flüssigmedium und porösen Medien deuten darauf hin, dass Zell-zu-Zell-Variabilität in den Adaptationszeiten ein evolutionärer Vorteil ist, der Bakterienpopulationen in flüssigen Medien durch die Koexistenz von Subpopulationen optimale Chemotaxiseffizienz in verschiedenen Gradienten ermöglicht. In porösen Medien (Agar) erweist sich diese Variabilität als weniger bedeutsam, da die Porenstruktur des Mediums eine negativen Selektion von Subpopulationen mit geringem Expressionsniveau von Adaptationsenzymen bewirkt. Ein detailliertes Modell der Zellfortbewegung durch Flagellenmotorrotation weist auf die Existenz eines zusätzlichen Mechanismus der Navigation von E. coli Bakterien in Gradienten hin. Auf der Basis experimenteller Beobachtungen zur Abhängigkeit des Taumelwinkels von der Zahl der CW(clockwise)-rotierenden Flagellenmotoren zeigt das Modell, dass nicht nur die Taumelfrequenz, sondern auch der Reorientierungswinkel nach dem Taumeln von der Orientierung der Translationsbewegung beim Schwimmen im Gradienten abhängt. Obwohl die Differenz der mittleren Taumelwinkel in Aufwärts- bzw. Abwärtsrichtung des Gradienten, die das Modell vorhersagt, klein ist, resultiert ein deutlicher Anstieg der zellulären Driftbewegung entlang des Gradienten. Dieses Ergebnis demonstriert ein neues Optimalitätsprinzip bei der Chemotaxis von E. coli, welches auf koordiniertem Schalten mehrerer Flagellenmotoren beruht und eine Feinregulation des Taumelwinkels ermöglicht. ähnliche Strategien werden sehr wahrscheinlich auch bei anderen peritrichen Flagellenbakterien eine Rolle spielen und weisen auf eine weitere Ebene evolutionärer Optimierung der bakteriellen Chemotaxis hin. Die vorliegende Arbeit demonstriert, dass Multi-Skalen Modelle vom Typ des hier entwickelten Chemotaxis-Modells ein wichtiges wissenschaftliches Instrument sein können, um zelluläres Verhalten zu studieren. Das Chemotaxis-Modell reflektiert experimentell verfügbares Wissen und ermöglicht in silico Experimente hoher Komplexität, welche experimentell aus verschiedensten Gründen ggf. undurchführbar sind. Gegenwärtig werden in den Biowissenschaften detaillierte und zunehmend quantitative Daten über Signaltransduktionsmechanismen in lebenden Organismen akkumuliert, aber in der Regel gibt es keinen allgemeingültigen mathematischen Rahmen, um heterogene Modellierungsansätze biologischer Systeme über verschiedene Skalen hinweg zu integrieren. Diese Arbeit liefert einen neuen Baustein zur Lösung der Aufgabe dieser Skalenüberbrückung.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Sourjik, Prof. Dr. Victor
Date of thesis defense: 9 December 2009
Date Deposited: 18 Dec 2009 07:35
Date: 2009
Faculties / Institutes: Service facilities > Interdisciplinary Center for Scientific Computing
Service facilities > Center for Molecular Biology Heidelberg
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Chemotaxis, Mehrskalenmodell, Escherichia coli, Motilität, Gradient
Uncontrolled Keywords: RapidCellchemotaxis , Escherichia coli , multiscale model , RapidCell , constant-activity gradient
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