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Studies on the effect of the lowered activity of the erythrocytic pyridoxal kinase on Plasmodium falciparum blood stages

Alio, Ifeyinwa

German Title: Untersuchung über den Einfluss von niedrigerer Aktivität des erythrozytäre Pyridoxalkinase auf die Blutstadien von Plasmodium falciparum

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Abstract

Studien haben gezeigt, dass der Malaria-Erreger einen starken Selektionsdruck auf den menschlichen Wirt ausübt. Genetische Faktoren des menschlichen Wirts spielen eine wichtige Rolle im Verlauf der Malaria-Erkrankung. Der Malaria-Erreger infiziert und vermehrt sich in den roten Blutkörperchen des Menschen. Genetische Polymorphismen, die für ihre schützende Wirkung vor Malaria bekannt sind, kommen daher vor allem in den roten Blutkörperchen vor. Die Pyridoxal kinase (PdxK) der Erythrozyten spielt eine wichtige Rolle in dem Metabolismus von Vitamin B6. In 1976 wurde bereits versucht den Zusammenhang zwischen der niedrigeren Aktivität der erythrozytären PdxK und einer verminderten Anfälligkeit für Malaria herzustellen. Mittlerweile ist der genetische Hintergrund für die niedrigere Aktivität der PdxK in Erythrozyten bekannt. Es konnte gezeigt werden, dass eine 8 bp Insertion im Promoter des pdxk Gens zu einer höheren Aktivität des Enzyms in den roten Blutkörperchen führt. Bei Abwesenheit dieser 8 bp Insertion hingegen ist die Aktivität von PdxK verringert. In meiner Doktorarbeit untersuchte ich, ob die niedrige PdxK Aktivität einen Einfluss auf dem Malaria-Erreger, Plasmodium falciparum, in vitro hat. Meine Daten haben gezeigt, dass Individuen ohne die 8 bp Insertion im Promoter des pdxk Gens, in ihren Erythrozyten eine geringere Menge des Proteins vorhanden ist und dadurch auch eine niedrigere Aktivität des Enzyms aufweisen. Ich habe darüber hinaus beobachtet, dass das Wachstum des Parasiten gehemmt ist, wenn er in Erythrozyten von Individuen mit einer niedrigen PdxK Aktivität kultiviert wird. Der Parasit reagiert auf dieses genetische Merkmal mit einer Hochregulierung der eigenen Enzyme für die Erhaltung des Vitamin B6 Haushalts. Meine Daten haben auch gezeigt, dass die Abwesenheit des 8 bp Insertion in dem pdxk Promoter, die zu einer niedrigeren PdxK Aktivität führt, häufiger bei Afrikaner als bei Europäer auftritt. Meine Ergebnisse weisen darauf hin, dass die niedrigere PdxK-Aktivität in Erythrozyten ein genetisches Merkmal ist, das wahrscheinlich gegen Malaria schützen kann.

Translation of abstract (English)

Population studies in humans have long detected the enormous selective pressure placed by the malaria parasite on its human host and the fundamental role of host genetics factor for the progression of the disease. The erythrocyte is the major site for genetic polymorphisms that offer protection against malaria. Genetic alterations that affect erythrocytic metabolic enzymes have been associated with reduced susceptibility to malaria. The erythrocytic pyridoxal kinase (PdxK) plays an important part in the metabolism of vitamin B6 and it has been proposed that genetic polymorphism reducing the activity of this enzyme in erythrocytes could also be a trait that offers protection against malaria. An early study attempted to correlate the lowered erythrocytic PdxK activity with reduced susceptibility to malaria. The genetic basis for the lowered erythrocytic PdxK activity has been resolved. An 8 bp insertion in the promoter of the pdxk gene leads to a higher activity of the enzyme in erythrocytes.The absence of the 8 bp insertion (-/-) leads to a lower activity. In my study I investigated if the lowered activity of the erythrocytic Pdxk has an effect on the malaria parasite Plasmodium falciparum in an in vitro culture system. Employing western blot analysis, I could show that the lowered erythrocytic PdxK activity is as a result of lower protein levels of the enzyme in erythrocytes of individuals without the 8 bp insertion in the pdxk promoter. I cultured P.falciparum blood stages with erythrocytes from individuals homozygous for the insertion event (+/+), heterozygotes (+/-) and homozygous for the deletion event (-/-). I observed that the growth of the parasite is impaired when cultured in erythrocytes with lowered erythrocytic PdxK activity and that the parasite responds to this trait by an upregulation of its own de novo and salvage pathway for vitamin B6. I also developed a PCR based method for screening human genomic DNA for the presence or absence of the 8 bp insertion in the promoter of the pdxk gene. Screening individuals for this polymorphism showed that the absence of the 8 bp insertion which leads to the lower erythocytic PdxK activity is more prevalent among Africans as compared to Caucasians. My results provide additional evidence for the hypothesis that the lowered erythrocytic PdxK activity could indeed be another genetic trait offering protection against malaria

Item Type: Dissertation
Supervisor: Urban, Prof. Dr. Stephan
Date of thesis defense: 27. August 2010
Date Deposited: 04. Oct 2010 07:55
Date: 2010
Faculties / Institutes: Medizinische Fakultät Mannheim > Institut für Hygiene und Medizinische Mikrobiologie
Subjects: 570 Life sciences
Uncontrolled Keywords: Pyridoxal kinasePyridoxal-kinase
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