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From nucleosomes to chromatin fibers: molecular dynamics and Monte Carlo simulations of nucleosome organization and interactions

Ettig, Ramona

German Title: Vom Nukleosom zur Chromatin Faser: Molekulardynamik und Monte-Carlo Simulationen zur Organisation und Interaktion von Nukleosomen

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Abstract

Chromosomes consist of a chain of nucleosomes, in which DNA wraps almost twice around a histone protein core. Nucleosomes are stable complexes and their position along the DNA regulates DNA accessibility. The underlying mechanisms of this process are still not understood well. In this thesis, molecular dynamics, steered molecular dynamics and Monte Carlo simulations were conducted to elucidate nucleosome organization and the folding of nucleosome chains into chromatin fibers at different length scales. The all-atom resolution of molecular dynamics simulations revealed a novel map of histone-DNA interaction sites extending experimental findings. By applying external forces the complete DNA unwrapping from the protein core at atomic resolution was investigated. This revealed intermediates of the pathway and an important contribution of the unstructured histone tails to nucleosome stability. Simulations of stretching coarse-grained chromatin fibers showed that experimental force-extension curves alone are insufficient to identify fiber geometry parameters and internucleosomal interaction strength. The chromatin fiber model was extended by a new description for DNA electrostatics to enable the translocation of nucleosomes within the fiber. The effect of this process on the stability of the fiber was strongly dependent on its geometry.

Translation of abstract (German)

Chromosomen bestehen aus einer Kette von Nukleosomen, in denen sich DNA fast zweimal um einen Histonproteinkern wickelt. Nukleosome sind stabile Komplexe und ihre Position entlang der DNA reguliert die DNA Zugänglichkeit. Die zugrunde liegenden Prozesse sind bislang noch nicht vollständig verstanden. In dieser Doktorarbeit wurden Molekulardynamik, gerichtete Molekulardynamik sowie Monte-Carlo Simulationen durchgeführt, um Nukleosomenorganisation und die Faltung von Nukleosomenketten in Chromatinfasern auf verschiedenen Längenskalen aufzuklären. Mit Hilfe der atomaren Auflösung in Molekulardynamik Simulationen konnten eine neue Interaktionskarte zwischen DNA und Histonproteinen erstellt werden, die bisherige experimentelle Ergebnisse erweitert. Das vollständige Abwickeln der DNA vom Proteinkern mit atomarer Auflösung wurde durch Anlegen externer Kräfte untersucht. Dabei wurden Zwischenzustände im Reaktionsweg und ein wichtiger Einfluss der unstrukturierten Histonarme auf die Stabilität des Nukleosoms entdeckt. Ziehsimulationen von gröber modellierten Chromatinfasern zeigten, dass experimentelle Kraft-Abstandskurven alleine nicht ausreichen, die Fasergeometrie und internukleosomale Wechselwirkungsstärken zu bestimmen. Das Chromatinfasermodell wurde um eine neue Beschreibung der Elektrostatik der DNA erweitert. Hiermit war es möglich, Nukleosomen innerhalb einer Chromatinfaser zu verschieben. Der Einfluss dieses Prozesses auf die Faserstabilität war stark von der Geometrie der Faser abhängig.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Cremer, Prof. Dr. Christoph
Date of thesis defense: 13. October 2010
Date Deposited: 08. Nov 2010 09:40
Date: 2010
Faculties / Institutes: Service facilities > German Cancer Research Center (DKFZ)
Service facilities > Bioquant
Subjects: 570 Life sciences
Uncontrolled Keywords: Molecular dynamics simulation , Monte Carlo simulation , nucleosome , chromatin fiber , DNA unwrapping
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