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The common fragile site genes CNTLN and LINGO2 are associated with increased genomic instability in different tumors

Zahedi Hamedani, Sarah

German Title: Die gemeinsamen fragile site Genes CNTLN und LINGO2 sind mit einer erhöhten Instabilität des Genoms in verschiedenen Tumoren

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Abstract

Genomic instability is a characteristic of almost all human cancers. Most commonly, it may result from gross chromosomal changes, such as translocations, deletions and amplifications, which lead to chromosomal instability. Such chromosomal abnormalities are the consequence of DNA double-strand breaks (DSBs) which result from stalled replication forks formed within common fragile sites (CFSs). Based on several studies it is proposed that CFSs are prone to deletions and translocations in cancer cells and also instability-induced alterations in some CFS genes contribute to cancer development. The short arm of chromosome 9 has been found to be involved in several types of tumors. Translocations and loss of heterozygosity (LOH) on 9p have been frequently reported in various cancers. In this thesis the overall rearrangement events on entire 9p and the impact of two 9p-located CFSs and their associated genes (FRA9G/CNTLN and FRA9C/LINGO2) on instability of the region were investigated. The analysis was performed on four tumor model types using high resolution array-based comparative genomic hybridization (CGH). A high percentage of the cell lines showed rearrangements on their 9p arm. Overall, three regions of breakpoint clusters were identified on 9p including the two CFSs (FRA9G/CNTLN, FRA9C/LINGO2) and the CDKN2A locus. Different patterns of alterations and distribution of breakpoints were observed in each tumor type. FRA9G/CNTLN and FRA9C/LINGO2 were frequently involved in genomic alterations of 9p, particulary in glioma/glioblastoma and neuroblastoma cells. Additionally, in three tumor types (glioma/glioblastoma, neuroblastoma and colon cancers) a significant number of breakages occurred in a region flanked by the two CFSs. Moreover, having the advantage of high-resolution aCGH, other genes of frequently damage were observed, leading to suggest them as novel candidates for tumor-susceptibility loci. All these results strongly indicate the association of FRA9G/CNTLN and FRA9C/LINGO2 to increased genomic instability of 9p in different tumor types. One important task to be explored in the future will be the causes and effects of dysfunction of these newly identified genes in tumor development.

Translation of abstract (German)

Genomische Instabilität tritt charakteristischerweise bei fast allen Krebsarten des Menschen auf. In den meisten Fällen liegen ihr wahrscheinlich schwerwiegende chromosomale Veränderungen, wie beispielsweise Translokationen, Deletionen und Amplifikationen zugrunde. Solche chromosomalen Anomalitäten entstehen aufgrund von DNA Doppelstrangbrüchen (DSBs), die wiederum während einer abnormen Zellteilung durch Verzögerung der Replikationsgabel innerhalb von bestimmten chromosomalen Regionen, den sogenannten “Common Fragile Sites“ (CFSs), entstehen. Studien haben gezeigt, dass CFSs in Krebszellen zu Deletionen und Translokationen neigen und außerdem Veränderungen in CFS Genen, die durch genomische Instabilität ausgelöst worden sind, zur Krebsentstehung beitragen. Der kurze Arm von Chromosom 9 ist bei einigen Tumorarten von solchen Abweichungen betroffen, beispielsweise wird bei vielen verschiedenen Krebsarten häufig von Translokationen und Verlust der Heterozygosität (Loss of Heterozygosity, LOH) auf 9p berichtet. Diese Dissertation untersucht genetische Abweichungen, die auf dem gesamten Chromosomenarm 9p auftreten, sowie den Einfluss der zwei auf 9p gelegenen CFSs und deren assoziierte Gene (FRA9G/CNTLN und FRA9C/LINGO2) auf genomische Instabilität innerhalb dieser Region. Zu diesem Zweck wurden vier Tumormodelle mittels hochauflösender array-basierter komparativer genomischer Hybridisierung (CGH) analysiert. Ein hoher Prozentsatz der untersuchten Zelllinien zeigte Veränderungen des Chromosomenarms 9p auf. Insgesamt wurden drei Regionen zahlreicher Bruchpunkte identifiziert, einschließlich der beiden CFSs und des CDKN2A Locus. Die untersuchten Tumorarten unterschieden sich alle in Aberrationsmustern und Verteilung der Bruchpunkte. FRA9G/CNTLN and FRA9C/LINGO2 waren oft von genomischen Anomalitäten betroffen, besonders in Gliom- bzw. Glioblastom- und Neuroblastomzellen. Darüber hinaus wurde in drei verschiedenen Tumorarten (Gliom/Glioblastom, Neuroblastom und Dickdarmkrebs) eine signifikante Anzahl von Brüchen innerhalb der von den beiden CFSs umgebenen Region beobachtet. Die durch array CGH erreichte Hochauflösung ermöglichte zudem die Identifizierung weiterer häufig geschädigter Gene, die somit als neue mögliche Tumor-Suszeptibilitätsloci in Betracht gezogen werden können. Diese Ergebnisse weisen bei verschiedenen Tumorarten deutlich auf einen Zusammenhang hin zwischen FRA9G/CNTLN und FRA9C/LINGO2 und genomischer Instabilität im Chromosomenarm 9p. Wichtig bleibt künftig die Ursachen sowie die Auswirkungen der Dysfunktion dieser neu identifizierten Gene zu erforschen.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Fricker, Prof. Dr. Gert
Date of thesis defense: 15 December 2010
Date Deposited: 12 Jan 2011 12:07
Date: 2010
Faculties / Institutes: Service facilities > German Cancer Research Center (DKFZ)
Subjects: 570 Life sciences
Uncontrolled Keywords: Fragile site , Genomic instability , CNTLN , LINGO2
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