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Systematic analysis of time resolved high-throughput data using stochastic network inference methods

Bender, Christian

German Title: Stochastische Netzwerkinferenz zur Analyse zeitaufgelöster Hochdurchsatzdaten

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Abstract

Breast Cancer is the most common cancer in women and is characterised by various deregulations in signalling processes, leading to abnormal proliferation, differentiation or apoptosis. Several treatments for breast cancer exist, including the human monoclonal antibody Trastuzumab and the small molecule erlotinib, which both target and inhibit receptors of the ERBB receptor network. However, signalling processes in cancers, especially under drug treatment are not yet completely understood, and methods that learn treatment specific regulation and signalling patterns on a system- wide view from experimental data are needed. One approach is the reconstruction of interaction networks for genes or proteins under external perturbation, and many different algorithms have been proposed in the past. These include Boolean networks, Bayesian Networks, Dynamic Bayesian networks and differential equation systems, all describing the system on a different level of accuracy and complexity. However, if external perturbation is applied, the targets of the perturbations either have to be known, or only the targets of a single perturbation can be learned directly from data in current algorithms. And in general, dependencies of signalling events at different time points should be included into the modelling frameworks, too. This work proposes a novel approach to learn networks from longitudinal and externally perturbed data, called Dynamic Deterministic Effects Propagation Networks (DDEPN )'. Nodes in the network correspond to genes or proteins, selected from a particular biological system, while edges describe the interactions between the nodes. DDEPN models the activity of a node as boolean variable (either active or passive) and creates an activity profile of all nodes for the given time frame, depending on a given network structure. The activity profile is assessed by a likelihood score that describes the probability of the measured data given the activity profile. A network structure that fits best the measured data is identified by modifying the network such that the likelihood score is optimised. DDEPN is applied to a phosphoproteomic dataset from the ERBB signalling cascade, as well as to gene expression data measuring cell cycle related genes. Known signalling cascades from the ERBB and cell cycle networks could be successfully reconstructed and DDEPN also outperformed related network inference approaches. Further, in the ERBB data set, the combined application of the drugs erlotinib and Trastuzumab to the breast cancer cell line HCC1954 resulted in potent inhibition of growth promoting signalling effects, reflected in the down-regulation of the MAPK and AKT signalling pathways. This suggests that this combination therapy could be also a promising option for treatment of breast cancer patients.

Translation of abstract (German)

Brustkrebs ist die bei Frauen häufigste Krebsart, und wie auch bei anderen Krebserkrankungen ist hier die Regulation einer Vielzahl von Signalprozessen gestört, was eine verstärkte und unkontrollierte Zellproliferation zur Folge hat. Zur Bekämpfung von Krebsleiden werden derzeit verschiedenste Behandlungsmethoden angewandt, wie z.B. der monoklonale Antikörper Trastuzumab sowie das Medikament Erlotinib, die beide die Rezeptoraktivität des ERBB-Signalnetzwerkes inhibieren. Obwohl das ERBB-Netz zu einer der am Besten untersuchten Signalkaskaden gehört, sind viele Regulationsprozesse, insbesondere in Krebszellen und unter Medikamenteneinfluss, noch unbekannt. Daher sind analytische Methoden, die die behandlungsabhängige Regulation von Signalwegen aus experimentellen Daten rekonstruieren und als System beschreiben können, vielversprechende Ansätze für ein verbessertes Verständnis dieser Prozesse. Zur Rekonstruktion biologischer Netzwerke aus experimentellen Daten wurden bereits verschiedenste Methoden beschrieben, wie z.B. Boolsche, Bayes- und Dynamische Bayes-Netzwerke, sowie auch Modelle aus gekoppelten Differentialgleichungen. Sofern ein System durch externe Behandlung gestört wird, müssen bisher allerdings entweder die Zielknoten dieser Perturbationen bekannt sein, oder es kann nur der Effekt für einen einzelnen Einfluss gelernt werden. Bei zeitaufgelösten Daten ist es zudem nötig, Abhängigkeiten zwischen Messpunkten in den Signalprofilen in die Modellierung einzubinden. Im Fokus dieser Arbeit steht die Netzwerkrekonstruktion aus zeitaufgelösten Daten, die nach externer Perturbation des Systems (wie z.B. Zugabe von Inhibitoren) generiert wurden. Hierfür wird die neue Methode „Dynamic Deterministic Effects Propagation Networks (DDEPN)“ vorgestellt. Knoten im Netzwerk entsprechen hier den gemessenen Genen oder Proteinen und Kanten den Interaktionen zwischen diesen. Die Aktivität eines Knotens wird als boolsche Variable modelliert, und ein Aktivitätsprofil abhängig von der gegebenen Netzstruktur für den gemessenen Zeitrahmen hergeleitet. Für ein solches Profil wird mit Hilfe eines Likelihoodmodells ein Wahrscheinlichkeitsmaß berechnet, das bewertet, wie gut die gemessenen Daten die Netzwerkhypothese repräsentieren. Mit diesem Maß wird schließlich die Netzwerkstruktur im Bezug auf die Daten optimiert. Als Anwendungsbeispiele werden zwei Datensätze vorgestellt, die die Proteinphosphorylierung im ERBB-Signalnetz bzw. die Expression von Zellzyklusrelevanten Genen untersuchen. In beiden Fällen konnten nicht nur bekannte Protein- bzw. Geninteraktionen erfolgreich rekonstruiert werden, sondern auch verbesserte Ergebnisse im Vergleich zu verwandten Ansätzen erzielt werden. So wurde eine verminderte Aktivität der MAPK- und AKT-Signalkaskaden in HCC1954-Brustkrebszellen nach Behandlung mit Trastuzumab und Erlotinib identifiziert. Diese Kombinationsbehandlung könnte somit auch für Brustkrebspatienten eine vielversprechende Therapieoption darstellen.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Eils, Prof. Dr. Roland
Date of thesis defense: 23. May 2011
Date Deposited: 30. Jun 2011 10:18
Date: 2011
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Institute of Pharmacy and Molecular Biotechnology
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Brustkrebs, Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor, Systembiologie, Hidden-Markov-Modell, Reverse Engineering
Uncontrolled Keywords: Signalnetzwerke , Longitudinaldaten , Netzwerkinferenz , EGFR-Inhibitor , Boolsche-DynamikMarkov-Chain-Monte-Carlo , Genetic-Algorithm , Reverse-Phase-Protein-Arrays
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