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Probing the Mechanics of Protein Materials with Molecular Dynamics Simulations

Xiao, Senbo

German Title: Die Mechanik des Proteinmaterials mit Molekulardynamik-Simulationen erforschen

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PDF, English (Senbo Xiao\'s PhD Thesis)
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Abstract

Mechanische Kraft ist eine wichtige Form des biomechanischen Signals. Ihre Rolle und Wirkung jedoch sind noch unerforscht und der Mechanismus der meisten Kraftsensoren wirft Rätsel auf. Wie widerstehen Biomoleküle wie Proteine hohen mechanischen Kräften? Wie können sie so empfindlich auf eine Änderung der mechanischen Umgebung reagieren? Antworten auf diese Fragen würden neue Türen für die Herstellung von Biomaterialien öffnen. Seide ist ein natürliches Protein. Es erscheint uns als geheimnisvolles Material, ist es doch all seinen industriell hergestellten Pendants mechanisch überlegen. Die Kombination von extrem steifen mit enorm elastischen Untereinheiten führt zu einer ungewöhnlich hohen Zähigkeit, die zu umfangreichen Forschungsaufwand auf dem Gebiet der Seidenmechanik inspiriert. In dieser Arbeit wurde die Mechanik von Seidenproteinen mithilfe von Multiskalen-Modelierung untersucht. Hierzu wurden molekulardynamische Simulationen, die alle Atome betrachten sowie Finite-Elemente-Methoden verwendet. Durch die Kombination dieser beiden Methoden konnten wir einerseits eine hohe Genauigkeit des Modells erhalten, und andererseits das modellierte System trotz des hohen Rechenaufwands ebenso auf der Mikrometerskala betrachten. Mit diesem hybriden Ansatz liefern wir heute den Vorschlag für eine seidene Faserstruktur, die stärker ist, als was uns die Natur liefern kann: Eine serielle Anordnung der steifen kristallinen Untereinheiten in einer weichen, amorphen Peptid-Matrix ist der gemeinhin angenommen zufälligen Anordnung, die als die natürliche gilt, Überlegen. Protein beta-Faltblatt-Kristalle mit kleiner Querschnittsfläche und erhöhter beta-Strang Länge stärken die Faserstruktur. Wir gehen davon aus, dass diese Erkenntnis ebenso auf ähnliche semi-kristalline Materialien wie Polyamide zutrifft. Vorläufige Studien zu dieser Fragestellung wurden im Rahmen dieser Arbeit durchgeführt. Auch für Muskeln spielt Kraft eine entscheidende Rolle. Muskel Protein-Fibrillen bilden Netzwerke, welche die mechanische Belastung in lebenden Zellen tragen. Das komplexe Netzwerk aus Muskelproteinen besteht aus Molekülen, die für ihre mechanische Adaptivität magermaßgeschneiderten sind. Das M-Band Protein Myomesin ist eine solche Proteinfaser. In Zusammenarbeit mit Experimentalisten, die uns mit Röntgenstrukturanalysen und Daten aus ihrer Kraft-Spektroskopie unterstützten, untersuchten wir, wie Myomesin in molekular-dynamischen Simulationen auf Krafteinwirkungen reagiert. Myomesin besteht aus langen alpha-Helices die zwischen starren Domänen lokalisiert sind. Unsere Analysen zeigen, dass diese als Stamm-Absorber im Muskelkontraktionszyklus fungieren. Des weiteren enthält Myomesin eine Kraft resistente Dimerisierungs-Schnittstelle. Diese erhält die Stabilität des Fibrillen-Netzwerks im M-Band der Kraft generierenden Einheit im Muskel. Der Fokus dieser Arbeit liegt auf zwei biologischen Systemen: Seide und Myomesin. Ziel war, deren mechanische Funktion zu verstehen. Mit Hilfe mo-dernster Techniken wie molekular-dynamischen Simulationen, Kraftvertei-lungsanalyse und Finite Elemente Methoden konnten wir zeigen, dass die Natur diese beiden Proteine in Hinsicht auf ihre mechanischen Eigenschaften optimiert hat. Diese beiden Proteine teilen ihr Aufbauschema: Beide Struk-turen werden vom beta-Faltblatt dominiert, das sich entlang der Zugrichtung ausrichtet, um seine mechanische Stabilität zu erreichen. Unser theore-tischer Ansatz bildet einen Grundstein für weitere Untersuchungen, die die Rolle von Kraft in Biosystemen analysieren. Er kann als Leitlinie für neue Experimente auf diese und ähnliche Protein-Systeme dienen. Wie wir für Seidenfasern zeigen konnten, lässt sich der rechnerische Ansatz bei er Gestaltung natürlicher oder künstlicher nanostrukturierter Materialien utzen.

Translation of abstract (English)

Mechanical force is one important type of biomechanical signal, the specific role of which, however, remains to be explored. The mechanism of force signaling within a biomolecule is lacking a comprehensive understanding. More importantly, how biomolecules such as proteins withstand high mechanical forces, thereby demonstrating their delicate mechanical properties, is a missing page, yet is the basis for designing biomaterials. Silk is a mysterious natural protein material that out-performs any industrious counterparts. Its molecular combination of highly stiff as well as tremendously elastic subunits gives rise to an invincible toughness, which inspires extensive research efforts on silk mechanics. Here, multiscale modelling and simulations using all-atom molecular dynamics and finite element methods are used to study silk protein mechanics. Combining these two different methods allows to maintain a certain accuracy of the model, while raising the computational limit of the modelled system to the micrometer scale. Using this hybrid approach, we could suggest a silk fiber structure with serially arranged stiff crystalline subunits in a soft amorphous peptide matrix, which is stronger than the commonly assumed random arrangement. Protein beta-sheet crystals with smaller cross section area and longer beta-strand length are found to better reinforce the fiber structure. These findings are likely to apply to similar semi-crystal materials like polyamides, preliminary studies of which have been performed in this thesis. Muscle protein fibrils form networks for carrying the mechanical load present in living cells. The complex muscle protein network consists of molecules with well-tailored properties for mechanical adaptivity. The M-band protein myomesin is one such protein fibril. In collaboration with experimentalists using X-ray analysis and force spectroscopy, we analyzed myomesin's response to force using force-probe Molecular Dynamics simulations. Myomesin comprises long alpha-helices between rigid domains, which we found to act as strain absorbers in muscle contraction cycles in this study. It also includes a highly force-resistant dimerization interface, which maintains the stability of the fibril network in the M-band of the force generating unit of muscle. This thesis focused on the two biological systems, silk and myomesin, to dissect the determinants of mechanical function. Using advanced techniques, Molecular Dynamics simulations, Force Distribution Analysis and Finite Element Methods, we could show how the two proteins have been optimized by nature in terms of their mechanical properties. As a common theme, these two proteins utilize a specific assembly of building blocks, most importantly beta-sheet structures oriented along the pulling direction, to achieve their mechanical function. This study, as a theoretical approach, opens the road for further efforts to dissect the role of forces in biosystems on a range of scales. It can serve as a guideline for experiments on these and analogous protein systems. As demonstrated for silk fibers, the computational approach employed in this thesis can be expected to aid the design of natural or artificial nano-structured materials.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Eils, Prof. Dr. Roland
Date of thesis defense: 26. July 2011
Date Deposited: 11. Aug 2011 11:56
Date: 2011
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 570 Life sciences
Uncontrolled Keywords: silk , Myomesin , protein material , molecular mechanics , finite element
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