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Targeting MAPK Signaling in Hepatocellular Carcinoma - Implications for Cell Fate, Microenvironment and Immune Recognition

Quack, Gerd Christian

German Title: Inhibition des MAPK Signalweges im Hepatozellulären Karzinom - Auswirkungen für Zellschicksal, Mikromilieu und Immunerkennung

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Abstract

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most lethal tumors worldwide. So far, the only treatment option for unresectable HCC is the multikinase inhibitor sorafenib, an inhibitor of the Raf/MEK/ERK (MAPK) signaling pathway, which is one of the major pathways implicated in HCC. Although HCC cannot be cured by sorafenib treatment, targeting the MAPK pathway may be a promising strategy for HCC therapy. In order to improve HCC treatment, it is of particular importance to understand the action of sorafenib in more detail. Therefore, a comprehensive analysis of its effects was performed in HCC cells and tissue and compared to specific inhibitors of the MAPK pathway. In my thesis, the following aspects could be demonstrated: 1.Both, Sorafenib and MEK-specific inhibitors repressed the MAPK signaling pathway, but had partially opposite effects on other signaling pathways like Akt signaling. As a consequence, HCC cell numbers were reduced after sorafenib and MEK inhibitor treatment, but cell division was mainly inhibited by sorafenib and to a low extent by the MEK inhibitors. In contrast, apoptosis was stronger induced by the MEK inhibitors, but differences were observed between the cell lines. This suggests that in HCC besides the MAPK pathway other signaling pathways play an important role and need to be targeted in addition to the MAPK pathway. 2.HCC cell lines expressed a variety of surface molecules which are associated with tumor progression. In addition, they secreted several chemokines and growth factors which favor tumorigenesis and angiogenesis. Inhibition of the MAPK pathway modulated both surface molecule expression and secretion of several chemokines and growth factors, whereby, tumor progression is inhibited. 3.NK cells are supposed to be important for fighting against HCC, but in HCC tumor tissue, NK cells were almost absent. There, the microenvironment was altered with an increase of several chemokines and angiogenic factors. These alterations might account for the decreased numbers of NK cells. In vitro treatment of resected HCC tissue with sorafenib resulted in a substantial decrease in the concentration of these increased factors. This indicates that alterations of the microenvironment might be also induced by sorafenib in HCC patients and, thereby, affecting recruitment of immune cells, NK cells in particular, into the tumor tissue.

Translation of abstract (German)

Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist einer der bösartigsten Tumore weltweit. Das bisher einzige erfolgreiche Medikament ist der Multi-Kinase-Inhibitor Sorafenib, der eines der Hauptsignalwege des HCC, den Raf/MEK/ERK (MAPK) Signalweg, hemmt. Obwohl Sorafenib nur zu einer gewissen Verlängerung des Überlebens der HCC-Patienten führt, stellt die Hemmung des MAPK-Signalweges dennoch eine vielverspechende Strategie da. Um in Zukunft aber die HCC Behandlung zu verbessern, ist es notwendig den Wirkmechanismus von Sorafenib auch jenseits der Signalkaskaden zu verstehen. Daher wurde eine umfassende Analyse von Sorafenib im Bezug auf die Wirksamkeit bei HCC Tumorzellen und im HCC-Gewebe durchgeführt, wobei eine Besonderheit in dem direkten Vergleich mit spezifischen MEK-Inhibitoren besteht. In meiner Arbeit konnte folgendes gezeigt werden: 1.Sowohl Sorafenib als auch die MEK-Inhibitoren hemmen den MAPK Signalweg, aber haben teilweise unterschiedliche Effekte auf andere Signalwege wie Akt. Dies hat zur Folge, dass Tumorzellzahlen durch Sorafenib und den MEK-Inhibitoren gesenkt wurden, aber die Zellteilung wurde hauptsächlich von Sorafenib und weniger durch die MEK Inhibitoren gehemmt. Im Gegensatz induzierten die MEK-Inhibitoren stärker Apoptose, wobei es aber Unterschiede zwischen den verschiedenen Zelllinien gab. Dies deutet darauf hin, dass neben dem MAPK-Signalweg auch andere Signalwege eine wichtige Rolle spielen und für eine erfolgreiche Behandlung des HCC zusätzlich inhibiert werden müssen. 2.Zum einen exprimieren HCC Zellen eine Vielzahl an Oberflächenmolekülen, welche z.T. bei der Tumorprogression beteiligt sind. Zum anderen sekretieren sie Chemokine und Wachstumsfaktoren, welche das Tumorwachstum weiter fördern. Die Hemmung des MAPK-Signalweges durch Sorafenib bzw. MEK-Inhibitoren verändert die Expression dieser Oberflächenmoleküle und reduziert vor allem die Sekretion der Chemokine und Wachstumsfaktoren, was sich inhibierend auf die Tumorprogression auswirkt. 3.NK Zellen spielen bei der Tumorbekämpfung eine zentrale Rolle und sind im HCC Tumorgewebe stark reduziert. Im HCC ist das Mikromilieu verändert, wobei einige Chemokine und Wachstumsfaktoren signifikant erhöht sind. Diese Veränderung könnte auch ein Grund für den Ausschluss der NK Zellen im HCC-Gewebe sein. Bei in vitro Behandlungen von reseziertem HCC-Gewebe mit Sorafenib, konnte eine signifikante Senkung dieser Faktoren erzielt werden, was darauf hindeutet, dass auch in Patienten eine Veränderung des Mikromilieus durch Sorafenib hervorgerufen werden könnte und die Rekrutierung der NK Zellen beeinflusst.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Urban, Prof. Dr. Stephan
Date of thesis defense: 26 August 2011
Date Deposited: 13 Oct 2011 09:32
Date: 2011
Faculties / Institutes: Service facilities > German Cancer Research Center (DKFZ)
Subjects: 570 Life sciences
Uncontrolled Keywords: Leber , HCCLiver , HCC
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