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THE HEMATOPOIETIC CYTOKINE GRANULOCYTE-MACROPHAGE COLONY STIMULATING FACTOR IS INVOLVED IN COGNITIVE PROCESSING

Krieger, Markus

German Title: Das hämatopoetische Zytokin Granulozyten/Makrophagen-Kolonie stimulierender Faktor ist beteiligt an kognitiver Verarbeitung

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Abstract

Granulocyte/macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) is a growth factor originally discovered in the hematopoietic system. Recently presence of GM-CSF and its receptor (GM-CSFR) was reported on CNS neurons. Here we investigated whether this system is involved in cognition by evaluating learning and memory formation in GM-CSF deficient (GMko) mice. In a complementary approach, GM-CSF signalling was bidirectionally manipulated specifically in the adult hippocampus by adeno-associated virus (AAV) mediated GM-CSF receptor alpha (GM-CSFRalpha) overexpression or knock-down. In GMko mice, broad cognitive deficits were observed in all behavioural paradigms tested. Animals showed impairments in fear memory to conditioned cue, in spatial learning in an active place avoidance paradigm, and in spatial memory and re-learning flexibility in the Morris Water Maze. Additionally, knock-outs also showed diminished exploratory drive. The inferior cognitive performance was not due to secondary factors such as motor function, inherent anxiety, or pain threshold levels. Corroborating these data, spatial memory of AAV-injected mice in the MWM was enhanced or impaired dependent on GM-CSFR alpha overexpression or knock-down, respectively. GMko mice showed diminished overall dendritic length and branching complexity in the dentate gyrus (DG) and reductions in both dendritic spine density and the percentage of mature spines in the hippocampus. Despite these morphological alterations and the strong memory deficits, induction of long-term potentiation (LTP) was not impaired in the hippocampus of knock-out mice, providing an example for the complicated relationship of LTP and memory performance. Collectively, these results suggest that GM-CSF signalling plays a major and hitherto unrecognized role in neuronal structural plasticity relevant to learning and memory. This finding is of particular therapeutic relevance, as GM-CSF readily passes the intact blood-brain barrier.

Translation of abstract (German)

Granulozyten/Makrophagen-Kolonie stimulierender Faktor (GM-CSF) ist ein ursprünglich aus der Hämatopoese bekannter Wachstumsfaktor, der kürzlich samt seinem Rezeptor (GM-CSFR) auch auf Neuronen im Gehirn nachgewiesen wurde. Gegenstand der vorliegenden Studie war eine mögliche Beteiligung dieses Systems an kognitiven Prozessen. Hierzu wurde die Lern- und Gedächtnisfähigkeit GM-CSF-defizienter (GMko) Mäuse untersucht. In komplementären in vivo Experimenten wurde mit Hilfe Adeno-assoziierter Virusvektoren (AAV) ausschließlich im Hippocampus adulter Mäuse die neuronale Molekülzahl der alpha-Untereinheit des GM-CSF Rezeptors (GM-CSFRalpha) erhöht oder verringert, und so entsprechende Signalwege jeweils aktiviert oder gehemmt. GMko-Mäuse zeigten kognitive Defizite in sämtlichen angewendeten Verhaltenstests inklusive verringertem Angstgedächtnis für einen konditionierten auditorischen Reiz, geringerem räumlichen Lernen in einem Active Place Avoidance Test, sowie verringertem räumlichen Gedächtnis und eine geringere Umlernfähigkeit in einem Morris Water Maze (MWM). Zudem zeigten diese Tiere reduziertes Explorationsverhalten. Diese Befunde waren unabhängig von möglichen sekundären Einflüssen betreffend die Motorik, Ängstlichkeit oder Höhe der Schmerzschwelle. Unterstützt werden diese Daten durch Ergebnisse mit AAV-behandelten Tieren, die abhängig vom Expressionsniveau des GM-CSFRalpha im MWM je verbesserte oder verringerte räumliche Gedächtnisleistung zeigten. Die zelluläre Gesamtlänge der Dendriten im Gyrus dentatus, sowie deren Verzweigungsgrad, waren in GMko-Mäusen geringer, ebenso die hippocampale Besatzdichte mit dendritischen Dornfortsätzen sowie die relative Anzahl reifer Dornfortsätze. Trotz dieser morphologischen Veränderungen und des Gedächtnisdefizits war die Ausbildung von Langzeitpotenzierung (LTP) im Hippocampus nicht beeinträchtigt, was ein Beispiel darstellt für die komplizierte Beziehung zwischen LTP und Gedächtnisbildung. Insgesamt legen diese Ergebnisse den Schluss nahe, dass GM-CSF eine zuvor unbekannte Rolle in neuronalen Plastizitätsvorgängen spielt, die für Lernen und Gedächtnisbildung notwendig sind. Dieser Befund hat möglicherweise eine besondere therapeutische Relevanz da GM-CSF die intakte Blut-Hirn-Schranke überquert.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Frings, Prof. Dr. Stephan
Date of thesis defense: 27. October 2011
Date Deposited: 17. Nov 2011 11:23
Date: 2011
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 570 Life sciences
Uncontrolled Keywords: Kognition , hämatopoietische Faktoren , neurotrophe Faktoren , Lernen & Gedächtniscognition , hematopoietic factors , neurotrophic factors , learning & memory
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