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Computational Analysis of the Metabolic Network of Microorganisms to Detect Potential Drug Targets

Plaimas, Kitiporn

German Title: Computergestützte Analyse des metabolischen Netzwerks von Mikroorganismen, um mögliche Angriffspunkte für Arzneimittel Detect

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Abstract

Identifying essential genes in pathogens facilitates the identification of the corresponding proteins as potential drug targets and is the basis for understanding the minimum requirements for a synthetic cell. However, the experimental assessment of gene essentiality is resource-intensive and not feasible for all organisms, especially pathogens. Thus, the computational identification of new drug targets has become an important pursuit in biomedical research. In particular, essential metabolic enzymes have been successfully targeted by specific drugs. For directed drug development, the prediction of essential genes, especially in metabolic networks, is needed. In this thesis, I describe our development of a graph-based investigation tool aimed at finding possible deviations in a mutated network by knocking out particular reactions, and examining its producibility with a breadth-first search algorithm. We showed that this approach performed well at predicting new targets for antimalarial drugs. In addition, we analyzed the metabolic networks of bacteria and developed a machine learning approach based on various graph-based descriptors, including our own developed descriptor, that were potentially associated with the robustness and stabilization of metabolic networks. These descriptors were related to gene essentiality and included flux deviations, centrality and shortest paths. Besides these network topological features, we also used genomic and transcriptomic features, such as sequence characteristics and co-expression properties, as descriptors. The machine learning technique was developed to identify drug targets in metabolism. The metabolic networks of Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa and Salmonella typhimurium were analyzed. The well-studied metabolic network of Escherichia coli was used because it was an ideal model for formulating and validating our method. With publicly available genome-wide knockout screens, it was shown that topological, genomic and transcriptomic features describing the network are sufficient for defining drug targets. Furthermore, we tested our method across bacterial species and strains by using the experimental data from the genome-wide knockout screens of one bacterial organism to infer essential genes for another related bacterial organism. Our method is generic, and it enables the prediction of essential genes from a bacterial reference organism to a related query organism without any knowledge about the essentiality of the genes of the query organism. In general, such a method is beneficial for inferring drug targets when experimental data about genome-wide knockout screens are not available for the investigated organism.

Translation of abstract (German)

Die Identifizierung von essentiellen Genen in Krankheitserregern unterstützt die Bestimmung von zugehörigen Proteinen als potentielle Zielmoleküle für Medikamente und erweitert unser Verständnis minimaler Bedingungen für eine synthetische Zelle. Der experimentelle Nachweis von essentiellen Genen ist jedoch kostenintensiv und nicht für alle pathogenen Organismen durchführbar. Daher ist die bioinformatische Identifizierung neuer Zielmoleküle ein wichtiger Bestandteil biomedizinischer Forschung geworden. Besonders essentielle metabolische Enzyme dieser Pathoorganismen erwiesen sich als gute Targets für spezifische Medikamente. Für eine gezielte Entwicklung von Medikamenten ist deshalb die Vorhersage von essentiellen Genen, speziell in metabolischen Netzwerken, vielversprechend. In dieser Arbeit habe ich metabolische Netzwerke von Bakterien mit Hilfe verschiedener Graph-basierten Deskriptoren, die mit Robustheit und Stabilität metabolischer Netzwerke verbunden sind, analysiert. Diese beschreiben den Grad des möglichen Einfluss und der Unersetzbarkeit der Knoten, wie z.B. Zentralität und Konnektivität. Dazu wurde von uns ein neuer Deskriptor entwickelt, der auf einem Kürzester-Wege Algorithmus basiert und denkbare „Umleitungen“ zu einem Targetenzym bestimmt. Im Weiteren haben wir eine Maschinenlernmethode zur Identifizierung von Zielmolekülen im Metabolismus entwickelt, die verschiedene topologische Eigenschaften des Netzwerks und genomische und transkriptomische Eigenschaften, wie Sequenzmerkmale und Ko-Expressionseigenschaften, berücksichtigt. Wir haben metabolische Netzwerke von Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa und Salmonella typhimurium analysiert. Das bereits gut untersuchte metabolische Netzwerk von Escherichia coli wurde benutzt, da es ein ideales Modell darstellte, um unsere Methode zu entwerfen und zu validieren. Wir haben mit öffentlich verfügbaren Genom-weiten experimentellen Datensätzen von Knock-out Screens gezeigt, dass topologische, genomische und transkriptomische Eigenschaften des Netzwerkes ausreichend sind, um essenzielle Zielmoleküle zu bestimmen. Außerdem haben wir unsere Methode an weiteren Bakterien getestet, wobei wir experimentelle Daten eines Genom-weiten Knock-out Screens eines Organismus benutzt haben, essentielle Gene eines anderen verwandten Bakteriums abzuleiten. Unsere Methode ist allgemein anwendbar und ermöglicht die Vorhersage essenzieller Gene eines Organismus mit Hilfe eines bakteriellen Referenzorganismus ohne Wissen über die Essentialität der Gene des eigentlichen Organismus. Damit kann unsere Methode auch dann angewendet werden, Zielmoleküle abzuleiten, wenn experimentelle Daten von Genom-weiten Knock-out Screens für den analysierten Organismus nicht vorhanden sind.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Eils, Prof. Dr. Roland
Date of thesis defense: 1 December 2011
Date Deposited: 15 Dec 2011 09:48
Date: 2011
Faculties / Institutes: The Faculty of Mathematics and Computer Science > Department of Mathematics
Subjects: 004 Data processing Computer science
Uncontrolled Keywords: Drug target , Biological Network Analysis , Metabolic Network , Flux Balance Analysis , Machine Learning , Support Vector Machine , Bacteria Pathogen
Additional Information: id: doi:10.1186/1752-0509-2-67 id: doi:10.1186/1752-0509-4-56
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