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The Role of Hepatic Transforming Growth Factor-Beta1 Stimulated Clone-22 D4 (TSC22D4) in Acute Metabolic Dyslipidemia

Jones, Allan

German Title: Die Rolle von hepatischem 'Transforming Growth Factor-Beta1 Stimulated Clone-22 D4' (TSC22D4) bei akuten metabolischen Fettstoffwechselstörungen

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Abstract

Metabolism is defined as the sum of all biochemical reactions taking place in any given system at a specific point in time. Deregulation of metabolic balance in the human body can thereby have severe consequences in regard to health and well-being. In mammals, proper storage and distribution of lipids in and between tissues is essential for the maintenance of energy homeostasis. Abnormally high levels of triglycerides (TG) in the blood (“hypertriglyceridemia”) represent a hallmark of disorders such as the Metabolic Syndrome, type 2 diabetes and atherosclerosis. Indeed, hypertriglyceridemia has been identified as an important risk factor for long-term diabetic complications, whilst hypotriglyceridemia occurs in patients suffering from a tumour-associated wasting condition known as cachexia. In this study, we identify the hepatic transforming growth factor-beta 1 stimulated clone (TSC)-22 D4 as a critical molecular determinant of systemic lipid homeostasis and lipoprotein metabolism. Using a large-scale luminescence based mammalian interactome (LUMIER) screen, TSC22D4 was identified as an as-yet unknown interaction partner of the TBL1/TBLR1 transcriptional co-factor complex. TSC22D4 was found to be down-regulated under conditions of diet-induced obesity and induced in cancer cachexia. Liver-specific ablation of TSC22D4 in mice triggered serum hyperlipidemia through the induction of lipogenic gene expression in the liver and an associated increase in the release of TG-rich very-low-density-lipoprotein (VLDL) particles. Conversely, restoration of TSC22D4 in obese mice led to reduced VLDL release and TG accumulation in the liver. TSC22D4 expression levels were found to inversely correlate with the degree of weight loss in a mouse model of cancer cachexia. In future, it will be interesting to investigate if the induction of hepatic TSC22D4 activity represents a cause or protective consequence in the onset of tumour-associated cachexia. In this regard, TSC22D4 may serve as a molecular marker for disease progression and prognosis in patients.

Translation of abstract (German)

Der Stoffwechsel umfasst die Summe aller biochemischen Reaktionen, die zu einer bestimmten Zeit in einem Organismus stattfinden. Ist das metabolische Gleichgewicht im menschlichen Körper gestört, hat dies schwerwiegende Auswirkungen auf die Gesundheit und die Lebensqualität. Dabei, ist die effiziente Speicherung und der geregelte Transport von Lipiden zwischen verschiedenen Geweben bei der Koordination des Energiehaushalts von großer Bedeutung. Erhöhte Triglyzeridspiegel im Blut sind ein Kennzeichen des metabolischen Syndroms. Sie treten vermehrt bei Typ 2 Diabetes und Arteriosklerose auf. Während Hypertriglyzeridämie ein wichtiger Risikofaktor bei chronisch diabetischen Komplikationen ist, tritt Hypotriglyzeridämie hingegen vor allem bei Krebskachexiepatienten auf. In dieser Arbeit zeigen wir, dass das Gen ‘Transforming growth factor-beta 1 Stimulated Clone (TSC)-22 D4’ ein wichtiger molekularer Schalter in der Regulation des Lipidstoffwechsels darstellt. Mit Hilfe eines Hochdurchsatzverfahrens wurde eine Interaktion zwischen TSC22D4 und den transkriptionellen Kofaktoren TBL1 und TBLR1 identifiziert. Die Expression von TSC22D4 ist in diabetischen Mausmodellen reduziert und bei Krebskachexie erhöht. Leberspezifische Knock-Down-Studien in Mäusen führten zur Induktion der Lipogenese, erhöhten Triglyzeridwerten im Blut und einer verstärkten Sekretion von Lipoproteinen geringer Dichte (VLDL). Überexpression von TSC22D4 in diabetischen Mäusen hingegen, resultierte in reduzierter Lipogenese, geringerer VLDL-Sekretion und einer Akkumulation von Triglyzeriden in der Leber. Die TSC22D4-Expression korrelierte mit dem Verlust an Körpergewicht bei einem Mausmodel der Krebskachexie. Zukünftige Forschungen werden zeigen, ob die Induktion der TSC22D4-Aktivität in der Leber eine Ursache, oder eine schützende Konsequenz bei der Pathogenese der tumorassoziierten Kachexie darstellt. In diesem Zusammenhang könnte TSC22D4 als Marker für Progression und Prognose bei Krebspatienten dienen.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Zawatzky, Prof. Dr. Rainer
Date of thesis defense: 13 December 2011
Date Deposited: 19 Dec 2011 10:30
Date: 2011
Faculties / Institutes: Service facilities > German Cancer Research Center (DKFZ)
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Lipidstoffwechsel, Very-low-density-Lipoproteine, Transkriptionsfaktor
Uncontrolled Keywords: TSC22D4 , Molecular Metabolic Control , Liver , Metabolism
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