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Die Bedeutung patientenindividueller Antigene bei der T-Zell-Antwort gegen kolorektale Tumore

Schlude, Christoph Sandro

English Title: The importance of patient-individual antigens for the T cell response against colorectal carcinomas

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Abstract

T cell responses in cancer patients correlate with improved prognosis. This effect can partially be attributed to cytotoxic T cells that recognize tumor antigens on cancer cells. Hence, the induction or improvement of such therapeutic tumor antigen-specific T cell responses is a major goal of tumor immunotherapy. So far the target-antigens of relevant prognostic T cell responses are unknown. In this thesis a systematic analysis was performed to identify those antigens that are able to elicit spontaneous T cell responses in patients with colorectal carcinoma. Those responses against the newly identified antigens were then compared, in a larger patient cohort, to T cell responses against established “canonical” tumor antigens that are commonly used for immunotherapy. The establishment of the proteome-based technology PF2D (Protein fractionation in two dimensions) in our group allowed the identification of protein fractions out of lysates from primary and metastatic tumor tissue that were capable to elicit strong T cell responses in ELISpot assays. With mass spectrometry and further ELISpot tests we could identify 21 so far unknown tumor-associated antigens. We could show that the T cell response was directed against different antigens in primary tumors or liver metastasis. Some of the identified antigens were selectively overexpressed on tumor stem cells. Additionally in the blood of these patients there was a higher frequency of T cells specific for the newly identified TAA in comparison with canonical TAA, that have been described in the past. In part two of this thesis we could show that patients suffering from colorectal cancer are able to induce spontaneous T cell responses against mutated forms of tumor-associated antigens. These patients harbor higher frequencies of T cells in the blood that are specific for the mutated forms compared to the corresponding wildtyp antigens and they show an increased immune response. This work shows that classical tumor-associated antigens play a minor role in the immune response against tumors. Patient-individual antigens, a result of the unique tumor development in every patient, are highly immunogenic and serve as better targets for immune monitoring and directed T cell therapies.

Translation of abstract (German)

T-Zellantworten in Tumorpatienten korrelieren mit einer verbesserten Prognose. Hierfür sind unter anderem zytotoxische T-Zellen verantwortlich, die Tumorantigene auf Tumorzellen erkennen. Die therapeutische Einleitung oder Verstärkung solcher tumorantigenspezifischer T-Zellantworten ist daher ein wesentliches Ziel der Tumorimmuntherapie. Bisher sind die Ziel-Antigene prognostisch relevanter, spontaner T-Zellantworten jedoch nicht bekannt. Im Zuge dieser Arbeit wurde daher eine systematische Untersuchung durchgeführt, um die Antigene zu identifizieren, welche spontane T-Zell-Antworten bei Patienten mit kolorektalem Karzinom auslösen. T-Zellantworten gegen diese neu identifizierten Antigene wurden in einer größeren Patientenkohorte mit T-Zellantworten verglichen, die gegen bereits etablierte „kanonische“ Tumorantigene gerichtet sind, welche häufig therapeutisch für Tumorimmuntherapien eingesetzt werden. Die Etablierung einer gesamtproteombasierten Technologie PF2D (Proteinfraktionierung in zwei Dimensionen) in unserer Arbeitsgruppe erlaubte es, aus Lysaten von Primärtumoren und Lebermetastasen Protein-Fraktionen zu identifizieren, die eine starke T-Zell-Antwort in ELISpot-Analysen auslösen konnten. Über massenspektrometrische Analysen und weitere ELISpots konnten aus diesen Fraktionen 21 bisher unbekannte tumorassoziierte Antigene identifiziert werden. Dabei zeigte sich, dass die T-Zell-Antwort bei Primärtumoren und Lebermetastasen gegen verschiedene Antigene gerichtet ist. Einige der identifizierten TAA zeigen außerdem auf Tumorstammzellen eine erhöhte Expression. Weitere Analysen zeigten im Blut der Patienten zudem eine höhere Frequenz von T-Zellen, die spezifisch gegen die neu identifizierten TAA reagierten, verglichen mit bereits bekannten, kanonischen TAA. In einem zweiten Teil der Arbeit konnte nachgewiesen werden, dass Patienten mit kolorektalem Karzinom spontane T-Zell-Antworten gegen mutierte Formen tumorassoziierter Antigene induzieren können. Diese Patienten weisen im Blut höhere Frequenzen spezifischer T-Zellen gegen die mutierten Formen auf als gegen die korrespondierenden Wildtyp-Antigene und zeigen außerdem eine verstärkte Immunantwort. Diese Arbeit zeigt, dass klassische tumorassoziierte Antigene für die Immunantwort gegen Tumore nur eine Nebenrolle spielen. Patientenindividuelle Antigene, die durch die einzigartige Entwicklung des Tumors entstehen, besitzen eine hohe Immunogenität und bieten daher ein besseres Ziel für das Immun-Monitoring oder gerichtete T-Zell-Therapien.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Beckhove, Prof. Dr. Philipp
Place of Publication: Universitätsbibliothek Heidelberg
Date of thesis defense: 15 January 2013
Date Deposited: 18 Jan 2013 07:48
Date: 17 January 2013
Faculties / Institutes: Service facilities > German Cancer Research Center (DKFZ)
Subjects: 500 Natural sciences and mathematics
570 Life sciences
Controlled Keywords: Immunreaktion, Dickdarmkrebs, Antigen
Uncontrolled Keywords: T-Zellen
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