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Highly Active Dinuclear Copper Catalysts for Homogeneous Azide-Alkyne Cycloadditions

Berg, Regina

German Title: Hoch aktive dinukleare Kupferkatalysatoren für homogene Azid-Alkin-Cycloadditionen

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Abstract

The copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition for the synthesis of 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles (CuAAC) is a variant of Huisgen’s 1,3-dipolar cycloaddition which disburdens the thermal reaction from its major drawbacks such as poor regioselectivity, long reaction times and harsh conditions. In contrast to the widely used “black box” reagent mixtures, a molecularly defined, highly active catalyst system for homogeneous CuAAC reactions has been developed in this PhD project. In dependence on the postulated stepwise mechanism, its most important structural feature is the presence of two copper(I) ions irreversibly bound in the same catalyst molecule. A highly modular and profitable synthesis for bistriazolium hexafluorophosphate salts as precursors for the ancillary ligand system was devised. In analogy to the CuAAC catalyst systems of general formula [(NHC)2Cu]PF6 described in literature, novel dinuclear copper(I) complexes with a bistriazolylidene ligand backbone and 1,3-bis(2,6-diisopropylphenyl)-imidazol-2-ylidene (IPr) as sacrificial ligand were prepared. However, these complexes did not show the expected high catalytic activity, most probably due to the strong coordination of the IPr ligands. In consequence, another family of dinuclear copper(I) complexes with µ-coordinated acetate as labile ligand was synthesized by reaction of the bistriazolium hexafluorophosphate ligand precursors with copper(I) acetate in the presence of a base. The broad applicability and high catalytic activity of one of these bistriazolylidene dicopper acetate complexes was confirmed by a series of gaschromatographically monitored CuAAC reactions in different solvents and with various substrates. The order of reaction with respect to the initial concentration of the precatalyst was investigated by determination of the half value periods of reactions with different concentrations of the dinuclear copper acetate complex. The results of these kinetic experiments with phenylacetylene and ethyl propiolate were rationalized by postulating different catalyst resting states and rate-determining steps in dependence on the properties of the alkyne substrate. Direct evidence of a dinuclear copper acetylide intermediate in the CuAAC reaction’s mechanism was gained by NMR spectroscopy and mass spectrometry.

Translation of abstract (German)

Durch den Einsatz eines Kupferkatalysators in der Azid-Alkin-Cycloaddition zur Synthese von 1,4-disubstituierten 1,2,3-Triazolen (CuAAC-Reaktion) werden die schwerwiegenden Nachteile der thermischen 1,3-dipolaren Cycloaddition nach Huisgen wie deren geringe Regioselektivität, lange Reaktionszeiten und harsche Bedingungen aufgehoben. Im Unterschied zu den häufig zum Einsatz kommenden Mischungen aus Ligandenvorläufer und Kupfersalz, bei denen die Struktur der katalytisch aktiven Spezies unklar ist, wurde in der vorliegenden Doktorarbeit ein neues, molekular definiertes Katalysatorsystem entwickelt, welches hohe Aktivität in homogenen CuAAC-Reaktionen zeigt. Mit Blick auf den postulierten schrittweisen Mechanismus dieser Reaktion ist das entscheidende strukturelle Merkmal der neuen Katalysatoren die Anwesenheit zweier Kupfer(I)-Ionen, die irreversibel im selben Komplex gebunden sind. Für die Synthese der Bis-1,2,4-triazoliumhexafluorophosphat-Ligandenvorläufer wurde eine modulare und effiziente Route ausgearbeitet. In Analogie zu den in der Literatur beschriebenen Katalysatorsystemen der allgemeinen Formel [(NHC)2Cu]PF6 wurden neuartige Bistriazolylidendikupfer(I)-Komplexe mit 1,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)-imidazol-2-yliden (IPr) als sogenanntem „Opferliganden“ hergestellt. Jedoch zeigten diese Komplexe nicht die gewünschte hohe katalytische Aktivität. Dies lässt sich auf eine zu starke Koordination der IPr-Liganden zurückführen. Daher wurde eine Serie von dinuklearen Kupfer(I)-Komplexen mit µ-koordiniertem Acetat als labilem Liganden synthetisiert, indem die Bistriazoliumhexafluorophosphat-Ligandenvorläufer mit Kupferacetat in Gegenwart einer Base umgesetzt wurden. Die breite Anwendbarkeit und hohe katalytische Aktivität dieser Bistriazolylidendikupferacetat-Komplexe in der CuAAC-Reaktion wurde mit Hilfe von gaschromatographisch verfolgten Experimenten in verschiedenen Solventien und mit unterschiedlichen Substraten belegt. Die Reaktionsordnung in Bezug auf den eingesetzten Präkatalysator wurde durch Bestimmung der Halbwertszeit von Reaktionen mit verschiedenen Konzentrationen an dinuklearem Kupferkomplex ermittelt. Die Ergebnisse dieser kinetischen Experimente mit Phenylacetylen und Ethylpropiolat wurden unter Annahme eines unterschiedlichen Katalysatorruhezustands und geschwindigkeitsbestimmenden Schritts in Abhängigkeit von den Eigenschaften des jeweiligen Alkin-Substrats erklärt. Mithilfe von NMR-spektroskopischen und massenspektrometrischen Methoden wurden direkte Hinweise auf die Bildung eines dinuklearen Kupferacetylid-Intermediats im Katalysezyklus der CuAAC-Reaktion erhalten.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Straub, Prof. Dr. Bernd F.
Place of Publication: Heidelberg
Date of thesis defense: 27 June 2013
Date Deposited: 11 Jul 2013 08:42
Date: 2013
Faculties / Institutes: Fakultät für Chemie und Geowissenschaften > Institute of Organic Chemistry
Subjects: 540 Chemistry and allied sciences
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