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Entwicklung eines Vorhersagemodells für die substanz- und prozessbedingte Segregation pharmazeutischer Hilfsstoffe

Lintz, Verena

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PDF, German
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Abstract

Das Mischen von Pulvern ist ein wichtiger Schritt in der Herstellung von festen Arzneiformen wie z.B. Tabletten oder Kapseln. Es ist das Ziel, eine homogene Mischung zu erhalten, von der jede Probe die gleiche Komposition und gleichen Eigenschaften hat wie die andere. Jedoch kann es nach dem Mischen bei weiteren Prozessen oder Herstellungsschritten, wie z.B. Ausfließen aus einem Trichter, dem pneumatischen Transport durch Röhren (Fluidisierung) oder der Vibration der Herstellungsmaschine, zu einer erneuten Auftrennung in die jeweiligen Komponenten kommen. Dieses Phänomen bezeichnet man als Entmischung bzw. Segregation. Eine solche Auftrennung kann die Qualität, z.B. Massen- und Gehaltseinheitlichkeit, der Endprodukte maßgeblich beeinflussen und im schlimmsten Fall zur Ablehnung einer hergestellten Produktionscharge führen. Das Mischen und die Entmischung hängen unter anderem von den Eigenschaften der verwendeten Komponenten ab, genauer gesagt, wie stark sich die Komponenten voneinander unterscheiden. Deshalb wurde in dieser Arbeit untersucht, ob es möglich ist, anhand einfach zu ermittelnder Pulvereigenschaften das Entmischungsverhalten durch Fluidisierung oder Vibration von Einzelsubstanzen bzw. binären Mischungssystemen vorherzusagen. Hierfür wurden pharmazeutisch relevante Hilfsstoffe mit gängigen Methoden charakterisiert: Partikelgröße und deren Verteilung, Feststoffdichte, Schütt- und Stampfdichte, Wassergehalt, Sorptionsverhalten und Fließverhalten. Es wurde festgestellt, dass sich manche Methoden nur bedingt für eine solche Charakterisierung eignen, da die Ergebnisse entweder sehr stark vom Bediener abhängig sind (z.B. Pfrengle-Trichter) oder sich die Substanzen nicht ausreichend charakterisieren lassen (z.B. Siebanalyse und Erweka Granulat-Tester). Nach Identifizierung geeigneter Methoden (Dynamische Bildanalyse, Schütt- und Stampfvolumetrie, Helium-Pyknometrie, Ringscherzelle und Trocknungswaage) wurde die Segregation der Einzelsubstanzen durch Fluidisierung und Vibration untersucht. Anhand der statistischen Auswertungen wurden Modelle erhalten, die in der Lage sind, die Entmischung auf Basis einzelner Eigenschaften bzw. Eigenschaftskombinationen bereits sehr gut vorherzusagen. Bei der Untersuchung binärer Mischungen stellte sich die mediane Partikelgröße vor der Feststoffdichte als der maßgebende Faktor für die Entmischung heraus. Auf Basis der physikalischen Eigenschaften der untersuchten Mischungen und dem ermittelten Entmischungsverhalten wurden über lineare Regressionen mathematische Modelle zur Vorhersage der Segregation berechnet. Diese Arbeit zeigt, dass es möglich ist, mit den verwendeten Segregationstest-Methoden Entmischung bei pharmazeutisch relevanten Pulvern hervorzurufen und diese über geeignete Messmethoden zu quantifizieren. Mit einigen der berechneten Modelle ist es möglich, anhand weniger und einfach zu ermittelnder Stoff- bzw. Mischungseigenschaften, das Segregationsverhalten mit hoher Sicherheit vorherzusagen.

Translation of abstract (English)

Blending is an important operation in manufacturing of solid dosage forms, e.g. tablets or capsules. The main goal is to reach a homogeneous blend in which every sample shows the same composition and properties. However, material transition after blending, such as flow out of a hopper, pneumatic transport via tubes (fluidization) or machine vibration, can cause anew separation of the components. This phenomenon is also known as demixing or segregation which can impact the quality of the final product, e.g. mass and content uniformity. Not meeting the specifications can, at worst, result in rejection of manufactured batches. Blending and segregation are strongly influenced by the properties of the components or to what extent they differ from each other. The crucial question of this study was to evaluate whether it is possible to predict segregation behavior of single substances and binary blends caused by vibration or fluidization based on easily accessible powder properties. For this purpose common pharmaceutical excipients were characterized with respect to particle size and particle size distribution, true density, bulk- and tapped density, water content, sorption behavior and flowability. Of these only those leading to valid and reproducible results were further utilized. Indeed, some methods are of only limited value for such material characterization due to operator dependence (e.g. Pfrengle Funnel) or insufficient characterization of single substances (e.g. sieve analysis and Erweka Granulat-Tester). After identification of suitable methods (dynamic image analysis, bulk- and tapped volumetry, heliumpycnometry, ring shear cell and thermo balance) segregation of single substances was investigated. Models which were derived from this statistical analysis can already predict segregation tendency with partially high certainty based on single properties or combination of properties, respectively. From the investigation of binary blends, it can be concluded that median particle size is the most impotant factor governing such segregation issues followed by true density regardless of the mechanism involved. By linear regression analysis prediction models were also established. This study has shown that it is possible to provoke and quantify segregation of pharmaceutical relevant excipients with the methods used. Some of the calculated models can predict segregation tendency with high certainty on the basis of easily accessible substance and blend properties.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Fricker, Prof. Dr. Gert
Date of thesis defense: 2 July 2013
Date Deposited: 15 Jul 2013 12:16
Date: 2013
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Institute of Pharmacy and Molecular Biotechnology
Subjects: 500 Natural sciences and mathematics
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