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Der Einfluss der Wandspannung auf die Funktion von Myokardin in glatten Gefäßmuskelzellen

Pfisterer, Larissa Daniela

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PDF, German
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Abstract

Gefäßerkrankungen sind nach wie vor eine der vorwiegenden Todesursachen in den Industrienationen, wobei statistisch gesehen chronischer Bluthochdruck (Hypertension) als bedeutender Risikofaktor für der Bildung arteriosklerotischer Plaques, einen großen Anteil daran hat. Eine Charakteristik der Hypertension ist insbesondere ein chronisch erhöhter diastolischer Blutdruck, der den Anstieg des peripheren (Gefäß-)Widerstandes widerspiegelt und lokal die transmurale Druckdifferenz für arterielle Gefäße und damit deren Wandspannung erhöht. In der Folge kommt es zu einem Umbauvorgang der Gefäßwand, der dem Gesetz von Laplace folgend die Wandspannung senkt, langfristig aber zu einer Abnahme des intraluminalen Durchmessers, zur Verdickung der Gefäßwand und zu einer Zunahme der Steifigkeit der Gefäße führt. Hierbei ändert sich der Phänotyp der glatten Gefäßmuskelzellen von ruhend und kontraktil zu aktiviert und synthetisch, was eine Voraussetzung für die nachfolgende vaskuläre Remodellierung der Gefäßwand ist. Nach wie vor ist jedoch unklar durch welche Stimuli diese Anpassung des glattmuskulären Phänotyps und damit die Reorganisation der Gefäßwandarchitektur initiiert werden. Ausgehend von der Hypothese, dass die Erhöhung der Wandspannung selbst Mechanismen antreibt, die entscheidende Stabilisationsfaktoren für den kontraktilen Phänotyp außer Kraft setzen, sollte in dieser Arbeit untersucht werden, welchen Einfluss eine erhöhte Wandspannung oder Bluthochdruck auf die Funktion von Myokardin hat – einem transkriptionellen Koaktivator des Serum response Faktors (SRF), der die Expression von Genprodukten des kontraktilen Apparates wie smooth muscle actin (SMA) und Calponin reguliert. Die Bildung eines ternären Komplexes durch SRF und Myokardin stabilisiert dabei die Kontraktilität der glatten Muskelzellen. Im Zuge der Arbeiten wies die Analyse siRNA-vermittelter Inhibition der Myokardin-mRNA eine Zunahme der Proliferation und Reduktion der Kontraktilität der glatten Muskelzellen nach und zeigte damit die Bedeutung dieses Koaktivators für die Aufrechterhaltung des kontraktilen und ruhenden Phänotyps dieser Zellen. Zudem wurde erstmalig gezeigt, dass die Myokardinmenge in medialen glatten Muskelzellen remodellierender Gefäße von hypertensiven Mäusen abnimmt und gleichzeitig die Proliferation dieser Zellen zunimmt. Darüber hinaus belegt die Untersuchung isolierter, druckperfundierter Gefäße und die zyklische Dehnung (eine wichtige Komponente der Wandspannung) glatter Gefäßmuskelzellen eine Abnahme der mRNA- sowie Proteinsynthese von Myokardin. Die weitere mechanistische Analyse dieser Beobachtungen impliziert einen bis dato unbekannten Signalweg, der durch erhöhte Wandspannung zur Reduktion von Myokardin und damit der Kontraktilität der vaskulären glatten Muskelzellen führt: Die Dehnung glatter Gefäßmuskelzellen hat die Serinphosphorylierung von Myokardin durch ERK1/2 zur Folge und initiiert so die Dissoziation - 16 - von Myokardin vom SRF. Phosphoryliertes Myokardin bindet intranukleär an HDAC4/HDAC5 und wird durch das Chaperon 14-3-3 exportiert. Darauffolgend wird Myokardin im Zytoplasma durch die E3-Ligase CHIP ubiquitinyliert und durch das 26S-Proteasom abgebaut. Zusammenfassend wird durch diese Arbeit erstmalig gezeigt, dass (I) die Steigerung der Wandspannung ausreichend für die Inaktivierung von Myokardin ist, (II) die dehnungsinduzierte Myokardin-Translokation vom Kern ins Zytoplasma von ERK1/2 und Klasse II HDACs/14-3-3 abhängt und (III) in dehnungsstimulierten Gefäßmuskelzellen zytoplasmatisch lokalisiertes Myokardin proteasomal abgebaut wird (siehe zusammfassendes Schaubild). Mit diesem Mechanismus wird die Funktion eines stabilisierenden Faktors des glattmuskulären kontraktilen Phänotyps blockiert und somit die Ausbildung eines aktivierten und synthetischen Phänotyps dieser Zellen begünstigt. Diese Ergebnisse weisen Myokardin eine kritische, regulative Funktion im Rahmen der Aufrechterhaltung der vaskulären Homöostase und Unterdrückung maladaptiver, vaskulärer Remodellierungsprozesse zu und zeigen gleichzeitig neue Angriffspunkte für die Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen auf.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Hecker, Prof. Dr. Markus
Place of Publication: Heidelberg
Date of thesis defense: 25 June 2013
Date Deposited: 09 Aug 2013 09:10
Date: 2013
Faculties / Institutes: Medizinische Fakultät Heidelberg > Institut fuer Physiologie und Pathophysiologie
Subjects: 500 Natural sciences and mathematics
Uncontrolled Keywords: Hypertension, Myokardin, Glatte Gefäßmuskelzellen
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